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Acondicionamiento isquémico remoto

El acondicionamiento isquémico remoto (RIC) es un procedimiento médico experimental que busca reducir la gravedad de la lesión isquémica en un órgano como el corazón o el cerebr...

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El acondicionamiento isquémico remoto (RIC) es un procedimiento médico experimental que busca reducir la gravedad de la lesión isquémica en un órgano como el corazón o el cerebro, más comúnmente en casos de infarto o accidente cerebrovascular , o durante procedimientos como la cirugía cardíaca, cuando el corazón puede sufrir isquemia temporal durante la operación, al activar la protección natural del cuerpo contra el daño tisular. [ 1 ] [ 2 ] Aunque se han observado algunos beneficios en modelos experimentales en animales, este sigue siendo un procedimiento experimental en humanos y la evidencia inicial de estudios pequeños no se ha replicado en ensayos clínicos más amplios. Los ensayos clínicos sucesivos no han logrado identificar evidencia que respalde un papel protector en humanos hasta 2015. [ 3 ] Dos grandes estudios completados en 2023 reavivaron el interés en esta técnica con resultados positivos. [ 4 ]

El procedimiento consiste en la interrupción repetida y temporal del flujo sanguíneo a una extremidad para crear isquemia (falta de oxígeno y glucosa ) en el tejido. Este "acondicionamiento" activa la fisiología protectora natural del cuerpo contra la lesión por reperfusión y el daño tisular causado por los bajos niveles de oxígeno [ 5 ] , una protección presente en muchos mamíferos [ 6 ] . El RIC imita esencialmente los efectos cardioprotectores del ejercicio [ 7 ] ; de hecho, el ejercicio puede considerarse una forma de RIC en la que el estímulo está alejado del órgano que se protege. El RIC se ha denominado "ejercicio en un dispositivo", especialmente adecuado para pacientes que no pueden o no desean hacer ejercicio [ 8 ] .

Historia

El fenómeno del preacondicionamiento isquémico (PAI) fue descubierto en 1986 por CE Murry y sus colegas, [ 9 ] quienes observaron que el pinzamiento cruzado repetido y temporal de la arteria descendente anterior izquierda (ADA) en perros protegía el territorio de la ADA del corazón contra un evento isquémico prolongado posterior, reduciendo el tamaño del infarto en un 75%. Se pensó que este era un efecto local y se denominó preacondicionamiento isquémico local. El fenómeno fue confirmado por otros investigadores en perros, cerdos , ratones y ratas .

En 1993, Karin Przyklenk y sus colegas comenzaron a usar el término "remoto" cuando observaron que el pinzamiento cruzado en el lado derecho del corazón ( arteria circunfleja derecha ) protegía el lado izquierdo del corazón (territorio de la LAD) de la isquemia; es decir, el desencadenante protector estaba alejado del efecto observado. [ 10 ] Otros investigadores confirmaron este efecto remoto y descubrieron que realizar el protocolo de preacondicionamiento en tejido renal o gastrointestinal también proporcionaba protección al corazón. [ 11 ]

En 2002, Raj Kharbanda y Andrew Redington, que trabajaban en el Hospital para Niños Enfermos de Toronto , demostraron que detener y reanudar el flujo sanguíneo en el brazo de forma no invasiva proporcionaba la misma protección que el preacondicionamiento cardíaco invasivo. [ 12 ] Esta adaptación del protocolo RIC mejoró significativamente su seguridad y aplicabilidad, y generó un gran interés clínico en la técnica.

Ensayos clínicos

Más de 10 000 pacientes en todo el mundo han completado ensayos clínicos con RIC, y otros 20 000 están inscritos en ensayos en curso. El primer ensayo clínico en humanos de RIC fue realizado por el Dr. Redington en pacientes pediátricos sometidos a cirugía cardíaca en el Hospital para Niños Enfermos. [ 13 ] Los pacientes tratados con RIC antes de la cirugía mostraron menos daño cardíaco, medido mediante el biomarcador troponina , así como una menor necesidad de medicamentos de soporte. Este ensayo fue seguido por otros que midieron los efectos de RIC en las tasas y los resultados de ataques cardíacos , insuficiencia cardíaca , accidentes cerebrovasculares e intervenciones cardiotorácicas. [ 14 ]

ataques cardíacos

En múltiples ensayos controlados aleatorios , el acondicionamiento isquémico remoto redujo el tamaño del infarto en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) cuando se utilizó en la ambulancia [ 15 ] o en el servicio de urgencias [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] como terapia complementaria a la intervención coronaria percutánea primaria (PCI), o cuando se utilizó con fármacos trombolíticos . [ 21 ] En siete ensayos que comprendían 2372 pacientes con STEMI, el tamaño del infarto, una medida del daño al corazón, se redujo en un 17-30% en promedio, y la reducción fue mayor (~60%) en los infartos más grandes. Un análisis posterior de un estudio danés (CONDI-1), en el que los pacientes fueron tratados en la ambulancia, [ 22 ] mostró que aquellos que recibieron RIC no mostraron una disminución en el índice de salvamento miocárdico (una medida de un corazón sano) cuando experimentaron un retraso en el tratamiento, mientras que el grupo de control experimentó una disminución significativa en el índice de salvamento. [ 23 ] Por lo tanto, el tratamiento con RIC resultó, efectivamente, en una extensión de la " hora dorada ", el período en el que el tratamiento médico para los ataques cardíacos es más efectivo.

El tamaño del infarto es un predictor de futuros eventos cardiovasculares, así como de mortalidad, [ 24 ] y los investigadores que realizaron un seguimiento a largo plazo de pacientes con STEMI tratados con RIC encontraron que la reducción del daño cardíaco en el momento del ataque cardíaco resultó en una mejoría clínica cuatro años después: las tasas de MACCE ( eventos cardiovasculares y cerebrovasculares adversos mayores ) se redujeron en un 47 % (13,5 % frente a 25,6 %, p = 0,018). [ 25 ] Esta mejoría resultó en costos promedio acumulados de atención médica cardiovascular que fueron 2763 € más bajos en el grupo tratado con RIC que en el grupo de control (12 065 € frente a 14 828 €) [ 26 ] —ahorros de aproximadamente el 20 %.

Actualmente se están llevando a cabo en Europa dos grandes ensayos controlados aleatorios sobre el tratamiento con RIC en pacientes con STEMI, [ 27 ] [ 28 ] ambos examinarán los efectos del tratamiento con RIC sobre la muerte coronaria y la hospitalización por insuficiencia cardíaca después de un año.

Intervención coronaria percutánea

El acondicionamiento isquémico remoto redujo significativamente el daño cardíaco (medido por elevaciones de troponina) en cuatro ensayos controlados aleatorios que involucraron a 816 pacientes con ICP electiva (no de emergencia). [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] El daño miocárdico y las elevaciones de troponina observadas en pacientes con ICP electiva son menores que las de los pacientes con STEMI de emergencia, porque hay menos lesión aguda por reperfusión en la ICP electiva, y el daño en cambio resulta de la embolización distal y la oclusión de la rama lateral. [ 33 ] Sin embargo, el daño miocárdico durante la ICP electiva sigue siendo un predictor significativo de morbilidad y mortalidad, ya que los pacientes que presentan cualquier aumento de troponina tienen un riesgo significativamente mayor de futuros eventos cardiovasculares. [ 34 ]

Investigadores del Hospital Papworth en Cambridge llevaron a cabo el primer estudio a gran escala de RIC en pacientes sometidos a ICP electiva (el estudio CRISP) [ 29 ] y encontraron que los pacientes tratados con RIC antes de la colocación del stent mostraron una reducción del 62% en los niveles de troponina, menos molestias en el pecho y menores tasas de hospitalización a los seis meses. El seguimiento a largo plazo del estudio CRISP [ 35 ] mostró que este único tratamiento con RIC resultó en una reducción del 35% en las tasas de MACCE a los seis años. [ 36 ]

Imágenes cardíacas y oncológicas

Se ha demostrado que la RIC reduce la nefropatía inducida por contraste (NIC) y la lesión renal aguda inducida por contraste (LRAIC), dos complicaciones graves que pueden ocurrir cuando se administran medios de contraste a los pacientes durante procedimientos de imagen o invasivos como la angioplastia o el reemplazo percutáneo de la válvula aórtica . La incidencia de NIC es del 13 % en una población no seleccionada y puede llegar al 57 % en pacientes con función renal deficiente e insuficiencia cardíaca congestiva. [ 37 ] El desarrollo de NIC después de una intervención coronaria percutánea se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de eventos isquémicos y hemorrágicos a corto y largo plazo. [ 38 ]

La RIC proporcionó un beneficio estadísticamente significativo en cinco ensayos clínicos aleatorizados que comprendieron 480 pacientes. El primer informe fue en un estudio observacional de pacientes en los Estados Unidos, [ 39 ] y el primer ensayo clínico aleatorizado que mostró un beneficio en pacientes con riesgo extremadamente alto de lesión (aquellos con enfermedad renal en estadio 3 o 4, diabetes o insuficiencia cardíaca) se realizó en Alemania. [ 40 ] El estudio alemán mostró una incidencia reducida de CIN (una reducción del 70%, del 40% al 12%, p=0,002), sin pacientes en el grupo tratado que necesitaran diálisis intrahospitalaria (en comparación con el 14% en el grupo de control), y tasas reducidas de reingreso a las seis semanas (una reducción del 60%, del 36% al 14%). Se observó una protección similar en pacientes con cáncer sometidos a tomografía computarizada con contraste (TCC): los investigadores encontraron una reducción del 35 % en la CIN en toda la población, [ 41 ] y los pacientes con mayor riesgo fueron los que más se beneficiaron, con una reducción del 60 %.

Estos resultados, confirmados en ensayos clínicos posteriores con pacientes cardíacos, [ 42 ] [ 19 ] [ 43 ] muestran que el RIC puede proteger tanto los riñones como el corazón.

Cirugía coronaria

Yetgin y sus colegas realizaron una revisión sistemática y un análisis de RIC en cirugía cardíaca, [ 44 ] examinando trece ensayos que involucraron a 891 pacientes, y encontraron que el tratamiento con RIC redujo los niveles de troponina en un 21% a un 49%. Además, concluyeron que los ensayos en los que la medida principal fue un biomarcador validado (por ejemplo, AUC de troponina cardíaca de 72 horas ) [ 45 ] mostraron un beneficio del tratamiento con RIC, mientras que los ensayos en los que un biomarcador no validado (por ejemplo, AUC de troponina de 24 horas) fue la medida principal no mostraron ningún beneficio.

En el primer ensayo diseñado prospectivamente para examinar el efecto de RIC en los resultados clínicos en el injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), Thielmann y colegas demostraron que el tratamiento con RIC redujo los niveles de troponina y mejoró la morbilidad y mortalidad a largo plazo. [ 46 ] Sin embargo, mientras que los pacientes que recibieron el anestésico isoflurano se beneficiaron del tratamiento, el anestésico propofol bloqueó los efectos de RIC. [ 47 ] Las investigaciones en el laboratorio del Dr. Gerd Heusch demostraron que el propofol anula la fosforilación de STAT5 , [ 48 ] una molécula clave de supervivencia que es activada por RIC. Otros dos ensayos en cirugía CABG (ERICCA [ 49 ] y RIP-HEART [ 50 ] ) informaron resultados neutros para el beneficio clínico de RIC, pero ambos ensayos utilizaron propofol como anestésico de iniciación. En una carta de opinión que siguió a la publicación de los ensayos ERICCA y RIP-HEART, Heusch y el Dr. Bernard Gersh escribieron que el uso de propofol en lugar de anestesia volátil parecía ser un denominador común en todos los estudios que no encontraron protección con RIC. [ 51 ]

Un ensayo de 2015 en pacientes de CABG de alto riesgo mostró una menor incidencia de lesión renal aguda quirúrgica en pacientes tratados con RIC (37,5 % frente a 52,5 %, p = 0,02), una menor necesidad de diálisis y estancias más cortas en la unidad de cuidados intensivos . [ 52 ] Este estudio no utilizó propofol, y un seguimiento de tres meses encontró que el tratamiento con RIC mejoró los resultados clínicos. [ 53 ]

Aplicaciones emergentes

Los investigadores están trabajando para ampliar las aplicaciones clínicas del RIC más allá de las indicaciones cardiovasculares. Dado que el RIC modifica la expresión de genes involucrados en las vías de inflamación , coagulación y complemento , [ 54 ] los investigadores creen que los tratamientos repetidos (acondicionamiento crónico) podrían ayudar a la recuperación o prevenir la progresión de la enfermedad en diversas afecciones crónicas. Las áreas de investigación más avanzadas son la insuficiencia cardíaca y la recuperación del accidente cerebrovascular .

Insuficiencia cardiaca

A pesar de los avances en el tratamiento de los infartos, los supervivientes corren un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca y muerte en un plazo de cinco años debido a procesos adversos de remodelación en el corazón. [ 55 ] [ 56 ] El proceso inflamatorio agudo que se produce poco después de un infarto es necesario para la curación y la formación de cicatrices, [ 57 ] pero puede ser perjudicial si continúa durante un período prolongado. El estrés oxidativo continuo produce inflamación, muerte de células cardíacas, fibrosis de los ventrículos e hipertrofia (agrandamiento) del corazón, [ 58 ] progresando a insuficiencia cardíaca. Los estudios muestran que los tratamientos diarios repetidos de RIC conducen a una regulación negativa significativa de la activación de los neutrófilos y las respuestas proinflamatorias en humanos, [ 59 ] y podrían reducir la inflamación posterior al infarto.

En modelos de roedores de insuficiencia cardíaca posterior a un ataque cardíaco, el tratamiento diario con RIC durante 28 días resultó en una reducción de los marcadores de inflamación (incluido TGF-b ), una mejor función ventricular y una mayor supervivencia durante 100 días, de manera dosis-dependiente. [ 60 ] Este estudio proporcionó la base científica para el ensayo clínico CRIC-RCT ( NCT01817114 ). Hay otros dos ensayos controlados aleatorizados en curso sobre el acondicionamiento crónico en pacientes con insuficiencia cardíaca: NCT01664611 y NCT02248441 .

Indicaciones neurológicas

Además de su eficacia en entornos cardiológicos, se cree que la RIC activa de forma remota vías neuroprotectoras, y su seguridad, viabilidad y bajo costo le otorgan un alto potencial en una amplia variedad de afecciones neurológicas. [ 8 ] Al igual que el corazón, el cerebro posee capacidades de autoprotección y puede adaptarse al estrés y las lesiones (por ejemplo, hipoxia o isquemia) mediante la activación de vías protectoras celulares. [ 61 ] La RIC no solo confiere protección contra la lesión por isquemia-reperfusión, sino que también aumenta el flujo sanguíneo cerebral, lo que puede contribuir al efecto neuroprotector. [ 62 ]

Ataque

El primer ensayo aleatorizado de RIC en pacientes con accidente cerebrovascular agudo fue realizado por Hougaard y colegas en Dinamarca. [ 63 ] En comparación con el tratamiento estándar, RIC aumentó la supervivencia del tejido después de un mes y redujo el riesgo de infarto en el tejido de alto riesgo.

También se han realizado dos ensayos aleatorizados de RIC en pacientes con estenosis aterosclerótica intracraneal (ICAS), un factor de riesgo significativo para el accidente cerebrovascular con un alto riesgo de recurrencia. El primero, que incluyó a 68 pacientes chinos menores de 80 años que tenían estenosis arterial intracraneal del 50 al 99 % y habían sufrido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los 30 días anteriores [ 64 ] , evaluó los efectos de 300 días de acondicionamiento isquémico bilateral breve y repetitivo del brazo sobre la recurrencia del accidente cerebrovascular. Se encontró que el acondicionamiento redujo la incidencia de accidente cerebrovascular recurrente del 23,3 % al 5 % a los 90 días, y del 26,7 % al 7,9 % a los 300 días; también mejoró la tasa de recuperación (medida con la escala de Rankin modificada ) y la perfusión cerebral . El segundo ensayo examinó el efecto de 180 días de RIC en la estenosis intracraneal sintomática en personas chinas de 80 a 95 años, ya que la colocación de stents invasivos no siempre es adecuada para pacientes ancianos y se necesitan métodos menos invasivos. La RIC previno de forma segura la recurrencia de ictus y AIT y redujo la inflamación en estos pacientes. [ 65 ]

Infarto cerebral

El infarto cerebral tardío tras una hemorragia subaracnoidea es una causa importante de morbilidad. Dos ensayos clínicos de fase I han demostrado que la isquemia precondicionante remota (RIC) tras una hemorragia subaracnoidea es factible, segura y bien tolerada, y puede prevenir déficits neurológicos tardíos. [ 66 ] [ 67 ]

Lesión cerebral traumática

La lesión cerebral traumática (LCT) comparte muchas vías fisiopatológicas con el accidente cerebrovascular agudo, y el preacondicionamiento isquémico aumenta la resistencia del cerebro a la lesión. [ 68 ] Los modelos animales de accidente cerebrovascular (tanto con cráneo abierto como cerrado) [ 69 ] muestran que el RIC mejora el flujo sanguíneo cerebral; reduce la lesión isquémica, el edema y la muerte celular; y mejora los resultados funcionales. Un pequeño ensayo clínico aleatorizado en LCT grave también mostró que los pacientes que recibieron RIC tenían niveles más bajos de biomarcadores de lesión cerebral. [ 70 ]

Deterioro cognitivo vascular

La reducción del flujo sanguíneo cerebral es un hallazgo temprano en el deterioro cognitivo vascular (DCV). El control de los factores de riesgo cardiovascular es actualmente la única opción de tratamiento para el DCV, pero estudios observacionales sugieren que el ejercicio ralentiza el deterioro cognitivo. [ 71 ] En un modelo de ratón que reprodujo el daño observado en pacientes con DCV ( daño de la sustancia blanca , hipoperfusión cerebral, inflamación, daño de la barrera hematoencefálica y déficits cognitivos), el RIC diario durante dos semanas aumentó el flujo sanguíneo cerebral, y este aumento persistió durante una semana después de la interrupción del condicionamiento. Además, los ratones que se sometieron a RIC tuvieron menos inflamación, menos daño de la sustancia blanca y gris , menos depósito de β-amiloide y mejor cognición. [ 72 ]

Mitigación del estrés oxidativo en la cirugía laparoscópica

En los procedimientos laparoscópicos , el neumoperitoneo con CO₂ es esencial para una visualización adecuada, pero puede provocar un aumento de la presión intraabdominal, lo que podría causar hipoperfusión esplácnica y deterioro de la microcirculación capilar. Esta situación predispone a la lesión por isquemia-reperfusión , caracterizada por un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ERO), que culmina en un espectro de patologías peritoneales, incluyendo daño a las células mesoteliales, cascadas inflamatorias y formación de adherencias.

El preacondicionamiento isquémico (PAI), que implica episodios isquémicos transitorios antes de una isquemia prolongada, ha surgido como una estrategia profiláctica para mitigar tales lesiones oxidativas iatrogénicas. Estudios in vitro e in vivo dilucidan que el PAI aumenta las defensas antioxidantes celulares y modula los mediadores inflamatorios, atenuando potencialmente las secuelas de la lesión peritoneal . [ 73 ] [ 74 ] A pesar de la plausibilidad mecanicista teórica y los datos preclínicos alentadores, la traslación de estos hallazgos a la laparoscopia humana sigue siendo tentativa. Los ensayos en humanos en contextos laparoscópicos han demostrado el potencial del PAI para modular biomarcadores asociados con el estrés oxidativo y aliviar los síntomas clínicos. En particular, un estudio que involucró acondicionamiento isquémico remoto aplicado al brazo superior exhibió una microcirculación cutánea mejorada en las extremidades inferiores, lo que sugiere beneficios microcirculatorios sistémicos. [ 75 ] Además, en un ensayo con pacientes sometidos a cirugía laparoscópica, aquellos que recibieron IPC demostraron mejoras notables en la capacidad antioxidante sistémica , evidenciadas por niveles elevados de glutatión . Adicionalmente, estos pacientes reportaron una reducción significativa en la intensidad del dolor, lo que resalta el potencial de IPC para mejorar la comodidad y la recuperación del paciente. [ 76 ] Estos hallazgos, si bien preliminares, subrayan el potencial de IPC en la cirugía laparoscópica, sugiriendo su papel en la reducción del estrés oxidativo y la mejora de los resultados postoperatorios.

Cronograma y protocolo

El estímulo RIC se puede aplicar a diferentes tejidos del cuerpo. Se puede utilizar tanto la extremidad superior (brazo) como la inferior (pierna); sin embargo, debido a que es más fácil y cómodo, la mayoría de los ensayos clínicos utilizan la extremidad superior. [ 77 ] Los investigadores que estudian la dosis óptima para el estímulo RIC han concluido que la extremidad superior es superior a la inferior, [ 77 ] que el RIC en una extremidad genera una respuesta equivalente al RIC en dos extremidades, [ 78 ] y que el beneficio máximo se produce a los 4-6 ciclos. [ 78 ]

Momento

La naturaleza no invasiva y la facilidad de aplicación del RIC han permitido estudiarlo en más situaciones que el preacondicionamiento isquémico invasivo original, que solo era aplicable en cirugía electiva. Los estudios han examinado los efectos del RIC aplicado en diferentes momentos:

  • Preacondicionamiento : El preacondicionamiento isquémico remoto (RIC) se aplica durante la hora previa a una intervención (por ejemplo, procedimientos cardiotorácicos y quirúrgicos electivos).
  • Preacondicionamiento : El preacondicionamiento isquémico remoto (RIC) se aplica en el momento del evento isquémico (por ejemplo, un infarto de miocardio en evolución, un accidente cerebrovascular agudo o un traumatismo).
  • Acondicionamiento crónico : El RIC se aplica diariamente durante un período de tiempo después de un evento isquémico (por ejemplo, después de un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular, o en afecciones crónicas como la enfermedad vascular periférica o la colitis ulcerosa ).

El término «postacondicionamiento» se utiliza para describir inflaciones cortas e intermitentes de un balón intracoronario en el momento de la reperfusión, y no se refiere al preacondicionamiento isquémico remoto (RIC) en una extremidad. El postacondicionamiento tardío es sinónimo de acondicionamiento crónico. [ 79 ]

Acondicionamiento manual frente a acondicionamiento automatizado

El acondicionamiento isquémico remoto en la extremidad lo realizan principalmente profesionales sanitarios, utilizando un manguito de presión arterial manual y un cronómetro. El protocolo RIC estándar, empleado en la mayoría de los ensayos clínicos, consiste en cuatro ciclos de cinco minutos de inflado a 200 mmHg, seguidos de cinco minutos de desinflado. Este es el protocolo de acondicionamiento original descrito por Murry et al. [ 80 ] , basado en estudios sobre el agotamiento energético celular.

Acondicionamiento automatizado

En Europa y Canadá, existe un dispositivo automatizado aprobado para la administración de acondicionamiento isquémico remoto: el dispositivo autoRIC, [ 81 ] que administra cuatro ciclos de cinco minutos de inflado a 200 mm Hg seguidos de cinco minutos de desinflado en la extremidad superior. En un estudio comparativo entre este dispositivo y el acondicionamiento manual, se demostró que el dispositivo autoRIC es mucho más fácil de usar. [ 82 ]

Referencias

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