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Pelareorep

Pelareorep (anteriormente conocido bajo la marca comercial Reolysin ) [1] es un aislado patentado del reovirus humano no modificado que se está desarrollando como un agente vira...

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Pelareorep (anteriormente conocido bajo la marca comercial Reolysin ) [1] es un aislado patentado del reovirus humano no modificado que se está desarrollando como un agente viral inmunooncológico administrado sistémicamente para el tratamiento de tumores sólidos y neoplasias hematológicas . [2] [3] Pelareorep es un virus oncolítico , lo que significa que lisa preferentemente las células cancerosas. Pelareorep también promueve un fenotipo tumoral inflamado a través de respuestas inmunes innatas y adaptativas. [2] Los ensayos clínicos preliminares indican que puede tener efectos anticancerígenos en una variedad de tipos de cáncer (incluidos el de mama, colorrectal y pancreático, así como el mieloma múltiple) cuando se administra solo y en combinación con otras terapias contra el cáncer. [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]

En abril de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la designación de medicamento huérfano a pelareorep para el glioma maligno . [11] En mayo de 2017, la FDA otorgó la designación de vía rápida para pelareorep en el cáncer de mama metastásico . [12]

Oncolytics Biotech tiene más de 415 patentes para pelareorep emitidas a nivel mundial, incluidas más de 60 en los EE. UU. y 20 en Canadá, así como numerosas patentes pendientes en todo el mundo. [13]

Mecanismo de acción

El reovirus, acrónimo de virus huérfano entérico respiratorio, generalmente infecta los sistemas respiratorio e intestinal de los mamíferos. [14] La mayoría de las personas han estado expuestas al reovirus en la edad adulta; sin embargo, la infección no suele producir síntomas. [15]

Se observó que el reovirus era un posible agente terapéutico contra el cáncer cuando los primeros estudios sobre el reovirus sugirieron que se reproduce bien en ciertas líneas celulares cancerosas. [16] [17] [18] Desde entonces se ha demostrado que se replica específicamente en células que tienen un Ras activado (una vía de señalización celular que está involucrada en el crecimiento y la diferenciación celular) con muy poco efecto en células que no tienen vías Ras activas. [19] El reovirus se replica y finalmente mata las células tumorales activadas por Ras, y cuando ocurre la muerte celular, las partículas virales de la progenie quedan libres para infectar las células cancerosas circundantes. Se cree que este ciclo de infección, replicación y muerte celular se repite hasta que se destruyen todas las células tumorales que tienen una vía Ras activada. [20] Las mutaciones activadoras de la proteína Ras y los elementos ascendentes de la proteína Ras pueden desempeñar un papel en más de dos tercios de todos los cánceres humanos, incluida la mayoría de las enfermedades metastásicas, lo que sugiere que el pelareorep puede ser un agente terapéutico eficaz para muchos tipos de tumores activados por Ras y potencialmente para algunos trastornos proliferativos celulares. [21] [22] [23]

En estudios clínicos de fase 2 aleatorizados y de un solo grupo, pelareorep, en combinación con diversos agentes quimioterapéuticos, ha mostrado una tendencia a mejorar la supervivencia general (SG) en ciertas indicaciones y poblaciones de pacientes, al tiempo que ha tenido un impacto limitado en la tasa de respuesta objetiva (TRO) o la supervivencia libre de progresión (SLP), un perfil terapéutico consistente con los observados con inmunoterapias aprobadas. Con base en estas observaciones, Oncolytics cree que pelareorep tiene múltiples componentes en su mecanismo de acción (MOA):

  • Lisis tumoral directa: replicación viral selectiva en células cancerosas permisivas que conduce a la lisis de células tumorales;
  • Respuesta inmune innata: replicación viral que da como resultado una cascada de quimiocinas / citocinas que hacen que las células asesinas naturales (NK) reconozcan y ataquen a las células cancerosas; y
  • Respuesta inmune adaptativa: las células presentadoras de antígenos (APC) muestran antígenos asociados a tumores (TAA) y antígenos asociados a virus (VAA) para educar a las células T a reconocer y destruir las células cancerosas.

Ensayos clínicos

Pelareorep se ha evaluado en numerosos ensayos clínicos en una variedad de cánceres, incluidos el cáncer de páncreas, de mama, de cabeza y cuello, de próstata, de pulmón, colorrectal, de vejiga y de ovario. [24]

El plan de desarrollo clínico de pelareorep se basa en combinaciones de fármacos que pueden potenciar potencialmente cada respuesta del mecanismo de acción de pelareorep, con tres vías de desarrollo: 1) combinaciones de quimioterapia (lisis celular directa) 2) combinaciones de inmunoterapia (respuesta inmune adaptativa) y 3) combinación con (inmunomoduladores) IMiDs / terapia dirigida (respuesta inmune innata). [25]

Como parte del proceso de registro de pelareorep, Oncolytics, en asociación con el Grupo Canadiense de Ensayos sobre Cáncer (CCTG) (anteriormente el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá), está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 2 en pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben terapia semanal estándar con paclitaxel . En marzo de 2017, la empresa anunció datos positivos de supervivencia general del estudio abierto y aleatorizado en el que, en la población de pacientes con intención de tratar, hubo una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general media de 10,4 meses en el grupo de control a 17,4 meses en el grupo de prueba. En mayo de 2017, Oncolytics anunció que la FDA había otorgado la designación Fast Track para pelareorep para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y, en septiembre de 2017, la empresa anunció una exitosa reunión de fin de fase 2 con la FDA. [ cita requerida ]

Oncolytics está llevando a cabo su primer estudio de pelareorep en combinación con inhibidores de puntos de control en un ensayo de fase 1b abierto. El ensayo evaluará la seguridad y la toxicidad limitante de la dosis de pelareorep en combinación con pembrolizumab (KEYTRUDA) y quimioterapia en pacientes con adenocarcinoma pancreático avanzado o metastásico que no han respondido al tratamiento de primera línea o que no lo han tolerado. [ cita requerida ]

El 16 de marzo de 2017, Oncolytics anunció que la organización benéfica contra el cáncer Myeloma UK lanzó MUK eleven , un ensayo de fase 1b que estudia pelareorep en combinación con los fármacos inmunomoduladores (IMiD) de Celgene Corporation, pomalidomida o lenalidomida , como tratamiento de rescate en pacientes con mieloma recurrente. El primer paciente fue tratado en 2017.

Oncolytics está llevando a cabo dos ensayos clínicos de fase 2 que estudian pelareorep en cáncer de páncreas: en colaboración con la Universidad de Texas, Oncolytics está estudiando pelareorep en combinación con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas avanzado, y en colaboración con el NCI, Oncolytics está estudiando pelareorep en combinación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas recurrente o metastásico.

Véase también

Referencias

  1. ^ "Oncolytics Biotech anuncia la publicación de resultados clínicos positivos para Pelareorep en un resumen para el Congreso ESMO 2018". Oncolytics Biotech . 11 de octubre de 2018.
  2. ^ ab "¿Qué es Reolysin? | Oncolytics Biotech Inc". Oncolytics Biotech Inc. Archivado desde el original el 2017-10-26 . Consultado el 2017-11-07 .
  3. ^ Lal, R; Harris, D; Postel-Vinay, S ; De Bono, J (2009). "Reovirus: fundamento y actualización de ensayos clínicos". Current Opinion in Molecular Therapeutics . 11 (5): 532– 9. PMID  19806501.
  4. ^ Sei, S; Mussio, JK; Yang, QE; Nagashima, K; Parchment, RE; Coffey, MC; Shoemaker, RH; Tomaszewski, JE (2009). "Actividad antitumoral sinérgica del reovirus oncolítico y agentes quimioterapéuticos en células de cáncer de pulmón de células no pequeñas". Molecular Cancer . 8 : 47. doi : 10.1186/1476-4598-8-47 . PMC 2723073 . PMID  19594950. 
  5. ^ Twigger, K; Vidal, L; White, CL; De Bono, JS; Bhide, S; Coffey, M; Thompson, B; Vile, RG; et al. (2008). "Citotoxicidad in vitro e in vivo mejorada de la combinación de reovirus y radioterapia". Investigación clínica del cáncer . 14 (3): 912– 23. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-1400 . PMID  18245555.
  6. ^ Pandha, HS; Heinemann, L; Simpson, GR; Melcher, A; Prestwich, R; Errington, F; Coffey, M; Harrington, KJ; Morgan, R (2009). "Efectos sinérgicos de la quimioterapia con reovirus oncolítico y cisplatino en el melanoma maligno murino". Investigación clínica del cáncer . 15 (19): 6158– 66. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-09-0796 . PMID  19773377.
  7. ^ Harrington, KJ; Karapanagiotou, EM; Roulstone, V; Twigger, KR; White, CL; Vidal, L; Beirne, D; Prestwich, R; et al. (2010). "Estudio de dos etapas de fase I de escalada de dosis de radioterapia paliativa y de desparasitación intratumoral con reovirus tipo 3 en pacientes con cánceres avanzados". Clinical Cancer Research . 16 (11): 3067– 77. doi :10.1158/1078-0432.CCR-10-0054. PMC 3907942 . PMID  20484020. 
  8. ^ Smakman, N; Van Der Bilt, JD; Van Den Wollenberg, DJ; Hoeben, RC; Borel Rinkes, IH; Kranenburg, O (2006). "La inmunosupresión promueve la terapia con reovirus de las metástasis hepáticas colorrectales". Terapia genética del cáncer . 13 (8): 815– 8. doi :10.1038/sj.cgt.7700949. PMID  16543920. S2CID  8565408.
  9. ^ Kottke, T; Thompson, J; Diaz, RM; Pulido, J; Willmon, C; Coffey, M; Selby, P; Melcher, A; et al. (2009). "Mejora de la administración sistémica de reovirus oncolíticos a tumores establecidos mediante preacondicionamiento con modulación de Treg mediada por ciclofosfamida e interleucina-2". Clinical Cancer Research . 15 (2): 561– 9. doi :10.1158/1078-0432.CCR-08-1688. PMC 3046733 . PMID  19147761. 
  10. ^ E Karapanagiotou, HS Pandha, G Hall, J Chester et al., Ensayo de fase I/II del reovirus oncolítico (REOLYSIN) en combinación con carboplatino/paclitaxel en pacientes con cánceres sólidos avanzados con énfasis en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN), Póster de la AACR EORTC (2009) Boston. Póster [usurpado]
  11. ^ Oncolytics Biotech (ONCY) anuncia que la FDA ha otorgado a REOLYSIN la designación de medicamento huérfano. Abril de 2015
  12. ^ "Oncolytics Biotech Inc. anuncia la designación de vía rápida de la FDA para REOLYSIN en el cáncer de mama metastásico". www.newswire.ca . Consultado el 7 de noviembre de 2017 .
  13. ^ "Propiedad intelectual | Reolysin | Oncolytics Biotech Inc". Oncolytics Biotech Inc. Consultado el 7 de noviembre de 2017 .
  14. ^ ML Nirbert, LA Schiff, BN Fields, Reovirus y su replicación, en: Fields BN, Knipe DM, Howley PM (Eds.), Fundamental Virology, tercera edición, Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia 1996. Páginas 691-730
  15. ^ White, CL; Twigger, KR; Vidal, L; De Bono, JS; Coffey, M; Heinemann, L; Morgan, R; Merrick, A; et al. (2008). "Caracterización de la respuesta inmune adaptativa e innata al reovirus oncolítico intravenoso (Dearing tipo 3) durante un ensayo clínico de fase I". Terapia génica . 15 (12): 911– 20. doi :10.1038/gt.2008.21. PMID  18323793. S2CID  13547783.
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  25. ^ "Ensayos clínicos | Reolysin | Oncolytics Biotech Inc". Oncolytics Biotech Inc. Archivado desde el original el 2017-10-26 . Consultado el 2017-11-07 .
  • Sitio web de Oncolytics Biotech
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