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Límite de Hayflick

El límite de Hayflick , o fenómeno de Hayflick , es el número de veces que una población normal de células somáticas humanas diferenciadas se dividirá antes de que la división c...

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El límite de Hayflick , o fenómeno de Hayflick , es el número de veces que una población normal de células somáticas humanas diferenciadas se dividirá antes de que la división celular se detenga. [ 1 ] [ 2 ]

El concepto del límite de Hayflick fue propuesto por el anatomista estadounidense Leonard Hayflick en 1961, [ 3 ] en el Instituto Wistar de Filadelfia , Pensilvania. Hayflick demostró que una población normal de células fetales humanas se divide entre 40 y 60 veces en cultivo celular antes de entrar en una fase de senescencia . Este hallazgo refutó la afirmación de Alexis Carrel de que las células normales son inmortales .

Hayflick interpretó su descubrimiento como un envejecimiento a nivel celular. El envejecimiento de las poblaciones celulares parece correlacionarse con el envejecimiento físico general de un organismo. [ 3 ] [ 4 ]

Macfarlane Burnet acuñó el nombre "límite de Hayflick" en su libro Mutagénesis intrínseca: un enfoque genético del envejecimiento , publicado en 1974. [ 5 ]

Historia

La creencia en la inmortalidad celular

Antes del descubrimiento de Leonard Hayflick, se creía que las células de los vertebrados tenían un potencial ilimitado para replicarse. Alexis Carrel , cirujano ganador del Premio Nobel , afirmó que «todas las células explantadas en cultivo de tejidos son inmortales y que la falta de replicación celular continua se debía a la ignorancia sobre la mejor manera de cultivarlas». [ 5 ] Afirmó haber cultivado fibroblastos de corazones de pollos (que suelen vivir de 5 a 10 años) y haber mantenido el cultivo durante 34 años. [ 6 ]

Sin embargo, otros científicos no han podido replicar los resultados de Carrel, [ 5 ] y se sospecha que se deben a un error en el procedimiento experimental. Para proporcionar los nutrientes necesarios, es posible que se hayan añadido diariamente células madre embrionarias de pollo al cultivo. Esto habría permitido fácilmente el cultivo de células nuevas y frescas, por lo que no hubo una reproducción infinita de las células originales. [ 3 ] Se ha especulado que Carrel conocía este error, pero nunca lo admitió. [ 7 ] [ 8 ]

Además, se ha teorizado que las células que utilizó Carrel eran lo suficientemente jóvenes como para contener células madre pluripotentes , las cuales, si se les hubiera proporcionado un nutriente de soporte para la activación de la telomerasa , habrían sido capaces de retrasar la senescencia replicativa, o incluso posiblemente revertirla. Los cultivos que no contenían células madre pluripotentes con telomerasa activa habrían estado poblados por células con telomerasa inactiva, las cuales habrían estado sujetas al límite de 50 ± 10 eventos mitóticos hasta que se produjera la senescencia celular , como se describe en los hallazgos de Hayflick. [ 4 ]

Experimentación y descubrimiento

Hayflick empezó a sospechar de las afirmaciones de Carrel mientras trabajaba en un laboratorio del Instituto Wistar. Observó que uno de sus cultivos de fibroblastos humanos embrionarios presentaba una apariencia inusual y que la división celular se había ralentizado. Inicialmente, lo atribuyó a una anomalía causada por contaminación o un error técnico. Sin embargo, posteriormente observó otros cultivos celulares con manifestaciones similares. Hayflick revisó su cuaderno de investigación y se sorprendió al descubrir que los cultivos celulares atípicos habían alcanzado aproximadamente su cuadragésima duplicación, mientras que los cultivos más jóvenes nunca habían presentado los mismos problemas. Además, las condiciones eran similares entre los cultivos jóvenes y los más antiguos que observó: mismo medio de cultivo, mismos recipientes y mismo técnico. Esto le llevó a dudar de que las manifestaciones se debieran a contaminación o a un error técnico. [ 9 ]

A continuación, Hayflick se propuso demostrar que el cese de la capacidad replicativa celular normal que observó no era resultado de contaminación viral, malas condiciones de cultivo o algún artefacto desconocido. Hayflick se asoció con Paul Moorhead para el experimento definitivo que descartara estos factores como causantes. Como citogenetista experto , Moorhead pudo distinguir entre células masculinas y femeninas en cultivo. El experimento se desarrolló de la siguiente manera: Hayflick mezcló cantidades iguales de fibroblastos humanos masculinos normales que se habían dividido muchas veces (células en la 40.ª duplicación poblacional) con fibroblastos femeninos que se habían dividido menos veces (células en la 15.ª duplicación poblacional). Se mantuvieron poblaciones celulares sin mezclar como controles. Después de 20 duplicaciones del cultivo mixto, solo quedaron células femeninas. La división celular cesó en los cultivos de control sin mezclar en los tiempos previstos; cuando el cultivo de control masculino dejó de dividirse, solo quedaron células femeninas en el cultivo mixto. Esto sugiere que los errores técnicos o los virus contaminantes no son explicaciones probables de por qué cesó la división celular en las células más viejas, y demuestra que, a menos que el virus o el artefacto pudiera distinguir entre células masculinas y femeninas (lo cual no podía), entonces el cese de la replicación celular normal estaba regido por un mecanismo de conteo interno. [ 3 ] [ 5 ] [ 9 ]

Estos resultados refutaron las afirmaciones de inmortalidad de Carrel y establecieron el límite de Hayflick como una teoría biológica creíble. A diferencia del experimento de Carrel, el de Hayflick ha sido replicado con éxito por otros científicos.

Fases celulares

Hayflick describe tres fases en la vida de las células cultivadas normales. Al inicio de su experimento, denominó al cultivo primario "fase uno". La fase dos se define como el período de proliferación celular; Hayflick la llamó "crecimiento exuberante". Tras meses de duplicación, las células alcanzan finalmente la fase tres, un fenómeno que denominó " senescencia ", en la que la tasa de replicación celular disminuye hasta detenerse por completo.

Longitud de los telómeros

Una célula fetal humana normal se divide entre 50 y 70 veces antes de entrar en senescencia. A medida que la célula se divide, los telómeros en los extremos de los cromosomas se acortan. El límite de Hayflick es el límite de replicación celular impuesto por el acortamiento de los telómeros con cada división. Esta etapa final se conoce como senescencia celular .

Se ha descubierto que el límite de Hayflick se correlaciona con la longitud de la región telomérica en el extremo de los cromosomas. Durante el proceso de replicación del ADN de un cromosoma, pequeños segmentos de ADN dentro de cada telómero no se pueden copiar y se pierden. [ 10 ] Esto ocurre debido a la naturaleza desigual de la replicación del ADN, donde las hebras conductora y rezagada no se replican simétricamente. [ 11 ] La región telomérica del ADN no codifica ninguna proteína; es simplemente un código repetido en la región terminal de los cromosomas eucariotas lineales. Después de muchas divisiones, los telómeros alcanzan una longitud crítica y la célula entra en senescencia. Es en este punto que una célula ha alcanzado su límite de Hayflick. [ 12 ] [ 13 ]

Hayflick fue el primero en informar que solo las células cancerosas son inmortales. Esto no se pudo demostrar hasta que demostró que las células normales son mortales. [ 3 ] [ 4 ] La senescencia celular no ocurre en la mayoría de las células cancerosas debido a la expresión de una enzima llamada telomerasa . Esta enzima extiende los telómeros, impidiendo que los telómeros de las células cancerosas se acorten y otorgándoles un potencial replicativo infinito. [ 14 ] Un tratamiento propuesto para el cáncer es el uso de inhibidores de la telomerasa que impedirían la restauración del telómero, permitiendo que la célula muera como otras células del cuerpo. [ 15 ]

Envejecimiento de los organismos

Hayflick sugirió que sus resultados, en los que las células normales tienen una capacidad replicativa limitada, pueden tener importancia para comprender el envejecimiento humano a nivel celular. [ 4 ]

Se ha informado que la limitada capacidad replicativa de los fibroblastos humanos observada en cultivos celulares es mucho mayor que el número de eventos de replicación que experimentan las células no madre in vivo durante una vida posnatal normal. [ 16 ] Además, se ha sugerido que no existe una correlación inversa entre la capacidad replicativa de las cepas de células humanas normales y la edad del donante humano del que se derivaron las células, como se argumentó anteriormente. Ahora está claro que al menos algunos de estos resultados variables son atribuibles al mosaicismo del número de replicaciones celulares en diferentes sitios del cuerpo de donde se tomaron las células. [ 16 ]

Las comparaciones entre diferentes especies indican que la capacidad replicativa celular puede correlacionarse principalmente con la masa corporal de la especie, pero es más probable que se correlacione con la longevidad de la especie. Por lo tanto, la capacidad limitada de las células para replicarse en cultivo puede ser directamente relevante para el envejecimiento físico general de un organismo. [ 3 ] [ 4 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Rodríguez-Brenes, Ignacio A.; Wodarz, Dominik; Komarova, Natalia L. (9 de diciembre de 2015). "Cuantificación de la senescencia replicativa como vía supresora de tumores y objetivo para la terapia del cáncer" . Scientific Reports . 5 17660. Bibcode : 2015NatSR...517660R . doi : 10.1038/srep17660 . PMC 4673423. PMID 26647820 .  
  2. ↑ Petersen, Thomas; Niklason, Laura (septiembre de 2007). " Vida útil celular y medicina regenerativa" . Biomaterials . 28 (26): 3751– 3756. doi : 10.1016/j.biomaterials.2007.05.012 . PMC 2706083. PMID 17574669 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 Hayflick L, Moorhead PS (1961). "El cultivo en serie de cepas de células diploides humanas". Exp Cell Res . 25 (3): 585– 621. doi : 10.1016/0014-4827(61)90192-6 . PMID 13905658 . 
  4. 1 2 3 4 5 Hayflick L. (1965). "La vida útil limitada in vitro de cepas de células diploides humanas". Exp. Cell Res . 37 (3): 614– 636. doi : 10.1016/0014-4827(65)90211-9 . PMID 14315085 . 
  5. 1 2 3 4 Shay, JW; Wright, WE (octubre de 2000). "Hayflick, su límite y el envejecimiento celular". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 1 (1): 72– 6. doi : 10.1038/35036093 . PMID 11413492. S2CID 6821048 .  
  6. ↑ Carrel A, Ebeling AH (1921). " Edad y multiplicación de fibroblastos" . J. Exp. Med . 34 (6): 599– 606. doi : 10.1084/jem.34.6.599 . PMC 2128071. PMID 19868581 .  
  7. ↑ Witkowski JA (1985). "El mito de la inmortalidad celular". Trends Biochem. Sci . 10 (7): 258– 260. doi : 10.1016/0968-0004(85)90076-3 .
  8. ↑ Witkowski JA (1980). " Las células inmortales del Dr. Carrel" . Med. Hist . 24 (2): 129– 142. doi : 10.1017/S0025727300040126 . PMC 1082700. PMID 6990125 .  
  9. 1 2 Hayflick, L (19 de mayo de 2016). «A diferencia del envejecimiento, la longevidad está determinada sexualmente». En Bengtson, VL; Settersten, RA (eds.). Manual de teorías del envejecimiento (Tercera ed.). Springer Publishing Company. págs. 31–52 . ISBN   978-0-8261-2942-0.
  10. ↑ Watson JD (1972). "Origen del ADN T7 concatémero". Nature New Biology . 239 (94): 197– 201. doi : 10.1038/newbio239197a0 . PMID 4507727 . 
  11. ↑ Rousseau, Philippe; Autexier, Chantal (octubre de 2015). "Biología de los telómeros: fundamentos para el diagnóstico y la terapéutica del cáncer" . RNA Biology . 12 (10): 1078–1082 . doi : 10.1080/ 15476286.2015.1081329 . PMC 4829327. PMID 26291128 .  
  12. ↑ Olovnikov AM (1996). " Telómeros, telomerasa y envejecimiento: Origen de la teoría". Exp. Gerontol . 31 (4): 443– 448. doi : 10.1016/0531-5565(96)00005-8 . PMID 9415101. S2CID 26381790 .  
  13. ^ Olovnikov, AM (1971). "Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов" [ Principios de la marginotomía en la síntesis de plantillas de polinucleótidos ] . Doklady Akademii Nauk SSSR . 201 (6): 1496–1499 . PMID 5158754 . 
  14. ↑ Feng F; et al. (1995). "El componente de ARN de la telomerasa humana". Science . 269 (5228): 1236– 1241. Bibcode : 1995Sci...269.1236F . doi : 10.1126/science.7544491 . PMID 7544491 . S2CID 9440710 .   
  15. ↑ Wright WE, Shay JW (2000). "Dinámica de los telómeros en la progresión y prevención del cáncer: diferencias fundamentales en la biología de los telómeros humanos y de ratón". Nature Medicine . 6 (8): 849– 851. doi : 10.1038/78592 . PMID 10932210. S2CID 20339035 .  
  16. 1 2 Cristofalo VJ, Allen RG, Pignolo RJ, Martin BG, Beck JC (1998). "Relación entre la edad del donante y la vida útil replicativa de las células humanas en cultivo: una reevaluación" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 95 (18): 10614– 9. Bibcode : 1998PNAS...9510614C . doi : 10.1073/pnas.95.18.10614 . PMC 27943. PMID 9724752 .  

Lecturas adicionales

  • Watts, Geoff (2011). "Leonard Hayflick y los límites del envejecimiento". The Lancet . 377 (9783): 2075. doi : 10.1016/S0140-6736(11) 60908-2 . PMID 21684371. S2CID 205963134 .  
  • Harley, Calvin B.; Futcher, A. Bruce; Greider, Carol W. (1990). "Los telómeros se acortan durante el envejecimiento de los fibroblastos humanos". Nature . 345 ( 6274): 458– 60. Bibcode : 1990Natur.345..458H . doi : 10.1038/345458a0 . PMID 2342578. S2CID 1145492 .  
  • Gavrilov LA, Gavrilova NS (1991). La biología de la esperanza de vida: un enfoque cuantitativo . Nueva York : Harwood Academic Publisher. ISBN 3-7186-4983-7.
  • Gavrilov LA, Gavrilova NS (1993). "¿Cuántas divisiones celulares hay en las células 'viejas'?". Int. J. Geriatr. Psychiatry . 8 (6): 528.
  • Wang, Richard C.; Smogorzewska, Agata ; De Lange, Titia (2004). "La recombinación homóloga genera deleciones del tamaño de un bucle T en los telómeros humanos" . Cell . 119 ( 3): 355– 68. doi : 10.1016/j.cell.2004.10.011 . PMID 15507207. S2CID 10686288 .  
  • Watson, JM; Shippen, DE (2006). "La eliminación rápida de telómeros regula la longitud de los telómeros en Arabidopsis thaliana" . Biología molecular y celular . 27 (5): 1706– 15. doi : 10.1128/MCB.02059-06 . PMC 1820464. PMID 17189431 .  
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