Titia de Lange

Titia de Lange (nacida el 11 de noviembre de 1955 en Rotterdam ) es la directora del Centro Anderson para la Investigación del Cáncer, profesora Leon Hess y jefa del Laboratorio de Biología Celular y Genética de la Universidad Rockefeller . ^{[ 1 ]}

De Lange obtuvo su maestría sobre " Estructura de la cromatina del locus del gen de la β-globina humana " en la Universidad de Ámsterdam en 1981, y posteriormente su doctorado en la misma institución en 1985 con Piet Borst sobre genes de antígenos de superficie en tripanosomas . En 1985 se unió al laboratorio de Harold Varmus en la Universidad de California, San Francisco . Desde 1990 ha sido profesora en la Universidad Rockefeller. En 2011, de Lange recibió el Premio Vilcek en Ciencias Biomédicas . ^{[ 2 ]} En 2013 ganó un Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida , dotado con 3 millones de dólares, por su investigación sobre telómeros . ^{[ 3 ]}

En 2000 se convirtió en corresponsal de la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos . ^{[ 4 ]}

Titia de Lange estudió en la Universidad de Ámsterdam , donde obtuvo su licenciatura y maestría en bioquímica. ^{[ 5 ]} También obtuvo su doctorado en la Universidad de Ámsterdam mientras trabajaba en el Instituto Holandés del Cáncer . ^{[ 5 ]} En 1985, aceptó una beca postdoctoral en la Universidad de California, San Francisco . En 1990, de Lange fundó su propio laboratorio en la Universidad Rockefeller . ^{[ 5 ]} Actualmente es Profesora Leon Hess y Directora del Centro Anderson para la Investigación del Cáncer en la Universidad Rockefeller. ^{[ 6 ]} Ganó el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida en 2013 por su investigación sobre los telómeros, que dilucidó cómo protegen los extremos de los cromosomas y su papel en la inestabilidad genómica en el cáncer mediante el mapeo del complejo de moléculas que une las hebras y las protege. Además de contribuir al descubrimiento de la estructura del ADN, su investigación tiene implicaciones para la comprensión del envejecimiento y el cáncer. ^{[ 7 ]}

Titia de Lange originalmente quería estudiar química después de terminar la escuela secundaria en los Países Bajos, pero la falta de mujeres en química, tanto entre estudiantes como entre profesores, la convenció de estudiar biología con especialización en bioquímica. ^{[ 5 ]} Durante su tiempo en la Universidad de Ámsterdam, trabajó con su mentor Richard Flavell en el Instituto Nacional de Investigación Médica, donde completó su tesis de maestría. ^{[ 5 ]} Su tesis se centró en la translocación de ADN en la γβ-talasemia, una forma muy rara de talasemia. ^{[ 8 ]} Su investigación identificó a un paciente con γβ-talasemia con una translocación de ADN que causó la inactivación del gen de la β-globina. ^{[ 8 ]} De Lange habló muy bien del laboratorio diciendo: "Ahí fue donde vi por primera vez cómo se hace ciencia realmente... Era un laboratorio muy dinámico, competitivo e internacional. Fue muy divertido, así que eso me hizo quedarme en la ciencia". ^{[ 5 ]}

De Lange comenzó a interesarse en los telómeros mientras obtenía su doctorado en el Instituto Holandés del Cáncer. ^{[ 5 ]} Los telómeros gradualmente se convirtieron en el foco principal de su investigación. Después de recibir su doctorado en 1985, de Lange completó una beca postdoctoral en la Universidad de California, San Francisco en el laboratorio de Harold Varmus de 1985 a 1990. ^{[ 5 ]} Mientras trabajaba en la UCSF , de Lange continuó su trabajo sobre telómeros. De Lange descubrió que las células espermáticas tienen telómeros que son varios pares de kilobases más largos que las células somáticas. ^{[ 9 ]} También encontró que las células tumorales también tienen telómeros significativamente más cortos. ^{[ 9 ]} Esta investigación fue significativa para establecer el papel de los telómeros tanto en el envejecimiento como en el cáncer. Los telómeros son secuencias de nucleótidos repetitivas en los extremos de los cromosomas que funcionan como elementos protectores de la reparación inadecuada del ADN. ^{[ 10 ]} La secuencia de nucleótidos de los telómeros es TTAGGG. ^{[ 10 ]} A medida que una persona envejece, los telómeros se acortan gradualmente con cada ronda de replicación del ADN, ya que no toda la secuencia de ADN se replica completamente. ^{[ 10 ]} Los extremos de los cromosomas están amenazados por varias vías, vías de señalización de daño del ADN que involucran la quinasa ATM o ATR, así como vías de reparación de roturas de doble cadena, unión de extremos no homólogos o reparación dirigida por homología . ^{[ 11 ]}

En la Universidad Rockefeller, su investigación se centró en identificar proteínas asociadas con los telómeros y su función en la protección de los telómeros frente a los procesos de reparación del ADN. ^{[ 5 ]} En sus primeros años, dedicó una gran cantidad de tiempo y recursos a identificar los principales componentes proteicos de los telómeros humanos. ^{[ 5 ]} En 1995, identificó y purificó la proteína 1 del factor de unión a repeticiones teloméricas (TRF1) . ^{[ 12 ]} Con la ayuda de Bas van Steensel, de Lange realizó varios estudios sobre proteínas asociadas con los telómeros. ^{[ 5 ]} Descubrió que TRF1 es crucial en la regulación de la longitud de los telómeros. ^{[ 13 ]} En su investigación, propuso que TRF1 inhibe la acción de la telomerasa. ^{[ 13 ]} La telomerasa es una ADN polimerasa dependiente de ARN que puede alargar los telómeros y es esencial para el mantenimiento del ADN telomérico. ^{[ 9 ] [ 12 ]} La telomerasa puede contrarrestar el acortamiento de los telómeros, que ocurre durante el proceso de replicación del ADN. ^{[ 14 ]} Ella y sus co-investigadores, Bas van Steensel y Agata Smogorzewska , también descubrieron la proteína TRF2 y hallaron que previene la fusión extremo con extremo de los telómeros, además de otras funciones. ^{[ 15 ]}

Uno de los principales descubrimientos de de Lange fue el descubrimiento de la estructura de bucle t de los telómeros en su colaboración con Jack Griffith. ^{[ 16 ]} Esto se demostró mediante microscopía electrónica, que mostró que el ADN telomérico lineal puede ser remodelado por TRF2 en bucles dúplex (bucles t). ^{[ 14 ]} Este cambio arquitectónico permite que TRF2 secuestre los extremos de los telómeros, que funcionan para protegerlos cubriendo las hebras simples de ADN sobresalientes. ^{[ 14 ]} Este mecanismo protege contra la activación inapropiada de los puntos de control de daño del ADN por los extremos cromosómicos naturales. ^{[ 14 ]} Investigaciones previas habían observado que, además de proteger los extremos de los cromosomas, los complejos teloméricos también permiten a las células distinguir las roturas aleatorias del ADN de los extremos cromosómicos naturales. ^{[ 14 ]}

En 2005, de Lange llegó a la conclusión crucial de que seis proteínas teloméricas forman un complejo proteico dinámico, al que denominó shelterin , nombre derivado de su función de proteger los extremos de los cromosomas. ^{[ 17 ]} Las seis subunidades de shelterin son: TRF1, TRF2, TIN2, Rap1, TPP1 y POT1. ^{[ 17 ]} Las subunidades de shelterin no son las únicas proteínas que se asocian con los telómeros, pero se diferencian de otras proteínas por cumplir los criterios de no acumularse en áreas adyacentes a los extremos de los cromosomas, su función se limita a los telómeros y están presentes en ellos durante todo el ciclo celular. ^{[ 17 ]} Shelterin permite que los telómeros permanezcan esencialmente ocultos de la vigilancia del daño del ADN; sin su protección, los extremos de los cromosomas son procesados ​​de forma inapropiada por las vías de reparación del ADN, donde los telómeros se confundirían con ADN dañado. ^{[ 17 ]}

La investigación de Titia de Lange ha demostrado ser invaluable en el campo de la investigación de los telómeros y ha permitido una mayor comprensión del desarrollo del cáncer, así como del mantenimiento del genoma. ^{[ 5 ]} Su investigación ha impulsado nuevos estudios sobre el importante papel de los telómeros en el desarrollo tumoral.

De Lange ha recibido varios premios, entre ellos el Premio Paul Marks de Investigación del Cáncer de 2001 , el Premio del Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts de 2008, el Premio AACR Clowes Memorial de 2010, el Premio Vanderbilt de Ciencias Biomédicas de 2011, el Premio Vilcek de Ciencias Biomédicas de 2011 , el Premio Breakthrough de Ciencias de la Vida de 2013, el Premio Internacional Gairdner de 2014 y el Premio Rosenstiel de 2017. ^{[ 6 ] [ 8 ]}

Es miembro electa de varias organizaciones, entre ellas la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias, la Organización Europea de Biología Molecular y la Real Academia de Ciencias de los Países Bajos. ^{[ 6 ]} En 2022 fue elegida miembro extranjera de la Royal Society . ^{[ 18 ]}

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