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Articulo de referencia

Resiniferatoxin

1,10 .0 2,6 .0 11,15 ]octadeca-3,8-dien-8-yl]methyl 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetate"},"Section1":{"wt":"{{Chembox Identifiers\n|IUPHAR_ligand = 2491\n|SMILES = C[C@@H]1C[C@...

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La resiniferatoxina ( RTX ) es una sustancia química natural presente en la euforbia resinosa ( Euphorbia resinifera ), una planta parecida a un cactus que se encuentra comúnmente en Marruecos , y en la Euphorbia poissonii, que se encuentra en el norte de Nigeria . [ 1 ] Es un potente análogo funcional de la capsaicina , el ingrediente activo de los chiles . [ 2 ]

Actividad biológica

La resiniferatoxina tiene una puntuación de 16 mil millones de unidades Scoville , lo que hace que la resiniferatoxina pura sea aproximadamente de 500 a 1000 veces más caliente que la capsaicina pura . [ 3 ] [ 4 ] La resiniferatoxina activa el receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1) en una subpoblación de neuronas sensoriales aferentes primarias involucradas en la nocicepción , la transmisión del dolor fisiológico . [ 5 ] [ 6 ] El TRPV1 es un canal iónico en la membrana plasmática de las neuronas sensoriales y la estimulación por la resiniferatoxina hace que este canal iónico se vuelva permeable a los cationes , especialmente al calcio . La entrada de cationes hace que la neurona se despolarice, transmitiendo señales similares a las que se transmitirían si el tejido inervado estuviera siendo quemado o dañado. Esta estimulación es seguida por desensibilización y analgesia , en parte porque las terminaciones nerviosas mueren por sobrecarga de calcio. [ 7 ] [ 8 ]

Síntesis total

En 1997, el grupo de Paul Wender en la Universidad de Stanford completó la síntesis total de (+)-resiniferatoxina. [ 9 ] El proceso comienza con 1,4-pentadien-3-ol como material de partida y consta de más de 25 pasos importantes. Hasta 2007, esta era la única síntesis total completa de un miembro de la familia de moléculas dafnano. [ 10 ]

Uno de los principales desafíos en la síntesis de una molécula como la resiniferatoxina es la formación del esqueleto de tres anillos de la estructura. El grupo de Wender logró formar el primer anillo de la estructura sintetizando primero la Estructura 1 en la Figura 1. Al reducir la cetona de la Estructura 1, seguida de la oxidación del núcleo de furano con m-CPBA y la conversión del grupo hidroxilo resultante en un oxoacetato, se puede obtener la Estructura 2. La Estructura 2 contiene el primer anillo de la estructura de tres anillos de la RTX. Reacciona mediante una cicloadición de oxidopirilio al calentarse con DBU en acetonitrilo para formar la Estructura 4 a través del Intermedio 3. Se requieren varios pasos de síntesis para formar la Estructura 5 a partir de la Estructura 4, con el objetivo principal de posicionar la rama alílica del anillo de siete miembros en una conformación trans . Una vez alcanzada esta conformación, puede producirse la ciclación mediada por zirconoceno de la Estructura 5, y la oxidación del grupo hidroxilo resultante con TPAP dará lugar a la Estructura 6. La Estructura 6 contiene los tres anillos del esqueleto de RTX y puede convertirse en resiniferatoxina mediante pasos de síntesis adicionales que añaden los grupos funcionales necesarios. [ 9 ]

Un enfoque alternativo para sintetizar la estructura de tres anillos utiliza reacciones de radicales para crear el primer y el tercer anillo en un solo paso, seguido de la creación del anillo restante. Ha sido propuesto por el grupo de Masayuki Inoue de la Universidad de Tokio . [ 11 ] [ 12 ]

Figura 1. Síntesis parcial de un derivado de resiniferatoxina basada en el método propuesto por el grupo Wender de la Universidad de Stanford. Esta síntesis parcial muestra cómo crear la estructura de tres anillos de la RTX.

Toxicidad

Con 16 mil millones de unidades Scoville, la resiniferatoxina es tóxica y puede provocar quemaduras químicas en cantidades mínimas. La acción principal de la resiniferatoxina es activar las neuronas sensoriales responsables de la percepción del dolor. Actualmente es el agonista TRPV1 más potente conocido, [ 13 ] con una afinidad de unión para TRPV1 aproximadamente 500 veces mayor que la capsaicina pura , el ingrediente activo de los chiles picantes como los producidos por Capsicum annuum . Es 1000-10 000 veces más potente que la capsaicina en sus efectos sobre la termorregulación y la inflamación neurogénica . [ 14 ] Para ratas, la LD50 por ingestión oral es de 148,1 mg/kg. [ 15 ] Provoca un dolor urente intenso en cantidades submicrogramos (menos de 1/1 000 000 de gramo) cuando se ingiere por vía oral.

Investigación

Se creía que las propiedades desensibilizantes de los nervios de la rituximab (RTX) eran útiles para tratar la vejiga hiperactiva (VH) al impedir que la vejiga transmitiera "sensaciones de urgencia" al cerebro, de forma similar a como impiden que los nervios transmitan señales de dolor; la RTX nunca ha recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para este uso. [ 4 ] La RTX también se ha investigado previamente como tratamiento para la cistitis intersticial , la rinitis y la eyaculación precoz (EP) de por vida. [ 16 ] [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Euphorbia poissonii en BoDD – Base de datos de dermatología botánica
  2. ↑ Walpole CS, Bevan S, Bloomfield G, Breckenridge R, James IF, Ritchie T, et  al. (julio de 1996). "Similitudes y diferencias en las relaciones estructura-actividad de análogos de capsaicina y resiniferatoxina" . Journal of Medicinal Chemistry . 39 (15): 2939– 2952. doi : 10.1021/jm960139d . PMID 8709128 . 
  3. ↑ Institutos Nacionales de Salud, Centro Clínico, Departamento de Medicina Perioperatoria. Un estudio en ratas muestra que una sustancia química de una planta parecida a un cactus es prometedora para controlar el dolor quirúrgico, sin afectar el tacto ni la coordinación. Comunicado de prensa del 21 de diciembre de 2017, consultado el 28 de febrero de 2018.
  4. 1 2 Ellsworth P, Wein AJ (2009). Preguntas y respuestas sobre la vejiga hiperactiva . Jones & Bartlett Learning. págs. 97–100 . ISBN  978-1449631130.
  5. ↑ Szallasi A, Blumberg PM (1989). "La resiniferatoxina, un diterpeno relacionado con el forbol, actúa como un análogo ultrapotente de la capsaicina, el componente irritante del pimiento rojo" . Neuroscience . 30 (2): 515– 520. doi : 10.1016 / 0306-4522(89)90269-8 . hdl : 2437/174614 . PMID 2747924. S2CID 24829016 .  
  6. ↑ Szallasi A, Blumberg PM (1990). "La resiniferatoxina y sus análogos proporcionan información novedosa sobre la farmacología del receptor vanilloide (capsaicina)" . Life Sciences . 47 (16): 1399– 1408. doi : 10.1016/0024-3205(90)90518-V . hdl : 2437/181607 . PMID 2174484 . 
  7. ↑ Szallasi A, Blumberg PM (junio de 1992). "Pérdida de receptores vanilloides en ganglios sensoriales de ratas asociada con desensibilización a largo plazo a la resiniferatoxina" . Neuroscience Letters . 140 (1): 51– 54. doi : 10.1016/0304-3940(92)90679-2 . PMID 1407700. S2CID 9429182 .  
  8. ↑ Olah Z, Szabo T, Karai L, Hough C, Fields RD, Caudle RM, et al. (abril de 2001). "Cambios dinámicos de membrana inducidos por ligando y eliminación celular conferidos por el receptor vanilloide 1" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (14): 11021– 11030. doi : 10.1074/jbc.M008392200 . hdl : 2437/104771 . PMID 11124944 .  
  9. 1 2 Wender PA, Jesudason CD, Nakahira H, Tamura N, Tebbe AL, Ueno Y (1997). "La primera síntesis de un diterpeno dafnano: la síntesis total enantiocontrolada de (+)-resiniferatoxina". J. Am. Chem. Soc. 119 (52): 12976– 12977. Bibcode : 1997JAChS.11912976W . doi : 10.1021/ja972279y .
  10. ↑ Seiple IB (17 de marzo de 2007). "Diterpenos dafnano, tigliano, ingenano y latirano" (PDF) . scripps.edu .
  11. ↑ "Resiniferatoxina: un enfoque radical" . Blog de ciencia química . Real Sociedad de Química.
  12. ↑ Murai K, Katoh SI, Urabe D, Inoue M (2013). "Un enfoque basado en radicales para la construcción de la estructura tetracíclica de la resiniferatoxina". Chemical Science . 4 (6): 2364. doi : 10.1039/C3SC50329A .
  13. ↑ Raisinghani M, Pabbidi RM, Premkumar LS (septiembre de 2005). "Activación del receptor transitorio potencial vanilloide 1 (TRPV1) por resiniferatoxina" . The Journal of Physiology . 567 (Pt 3): 771–786 . doi : 10.1113/jphysiol.2005.087874 . PMC 1474234. PMID 16037081 .  
  14. ↑ Szallasi A, Blumberg P (1989). "La resiniferatoxina, un diterpeno relacionado con el forbol, actúa como un análogo ultrapotente de la capsaicina, el componente irritante del pimiento rojo" . Neuroscience . 30 (2): 515– 520. doi : 10.1016/0306-4522(89)90269-8 . hdl : 2437/174614 . PMID 2747924 . 
  15. ↑ "Hoja de datos de seguridad del material para resiniferatoxina, 2009" (PDF) .
  16. ↑ "Resiniferatoxina - Sorrento Therapeutics" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 24 de enero de 2019.
  17. ↑ Shi B, Li X, Chen J, Su B, Li X, Yang S, et al. (septiembre de 2014). "Resiniferatoxina para el tratamiento de la eyaculación precoz de por vida: un estudio preliminar". International Journal of Urology . 21 (9): 923– 926. doi : 10.1111 / iju.12471 . PMID 24912663. S2CID 23297142 .   
  • "El pimiento picante podría ser la clave para aliviar el dolor" . Lauran Neergaard, Associated Press , 16 de enero de 2006.
  • Resiniferatoxina CID de PubChem