Supercomplejo

La investigación biológica moderna ha revelado pruebas contundentes de que las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial se ensamblan en estructuras supramoleculares más grandes, denominadas supercomplejos , en lugar del modelo fluido tradicional de enzimas discretas dispersas en la membrana mitocondrial interna . Estos supercomplejos son funcionalmente activos y necesarios para la formación de complejos respiratorios estables. ^{[ 1 ]}

Un supercomplejo de los complejos I , III y IV constituye una unidad conocida como respirasoma . Se han encontrado respirasomas en diversas especies y tejidos, incluyendo cerebro de rata, ^{[ 2 ]} hígado, ^{[ 2 ]} riñón, ^{[ 2 ]} músculo esquelético, ^{[ 2 ] [ 3 ]} corazón, ^{[ 2 ]} corazón bovino, ^{[ 4 ]} fibroblastos de piel humana , ^{[ 5 ]} hongos, ^{[ 6 ]} plantas, ^{[ 7 ] [ 8 ]} y C. elegans . ^{[ 9 ]}

En 1955, los biólogos Britton Chance y GR Williams fueron los primeros en proponer la idea de que las enzimas respiratorias se ensamblan en complejos más grandes, ^{[ 10 ]} aunque el modelo de estado fluido siguió siendo el estándar. Sin embargo, ya en 1985, los investigadores habían comenzado a aislar supercomplejos del complejo III / complejo IV de bacterias ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} y levaduras . ^{[ 14 ] [ 15 ]} Finalmente, en 2000 Hermann Schägger y Kathy Pfeiffer utilizaron PAGE nativa azul para aislar proteínas de la membrana mitocondrial bovina , mostrando los complejos I , III y IV organizados en supercomplejos. ^{[ 16 ]}

Los supercomplejos más comunes observados son el Complejo I/III, el Complejo I/III/IV y el Complejo III/IV. La mayor parte del Complejo II se encuentra en forma libre en las mitocondrias de plantas y animales. El Complejo V puede encontrarse migrando conjuntamente como dímero con otros supercomplejos, pero rara vez como parte de la unidad del supercomplejo. ^{[ 1 ]}

El ensamblaje de supercomplejos parece ser dinámico y las enzimas respiratorias pueden alternar entre participar en grandes respirasomas y existir en un estado libre. No se sabe qué desencadena los cambios en el ensamblaje de complejos, pero la investigación ha revelado que la formación de supercomplejos depende en gran medida de la composición lipídica de la membrana mitocondrial y, en particular, requiere la presencia de cardiolipina , un lípido mitocondrial único. ^{[ 17 ]} En las mitocondrias de levadura que carecen de cardiolipina, el número de enzimas que forman supercomplejos respiratorios se redujo significativamente. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Según Wenz et al. (2009), la cardiolipina estabiliza la formación de supercomplejos neutralizando las cargas de los residuos de lisina en el dominio de interacción del Complejo III con el Complejo IV. ^{[ 19 ]} En 2012, Bazan et al. fue capaz de reconstituir supercomplejos de trímeros y tetrámeros del Complejo III/IV a partir de complejos purificados aislados de Saccharomyces cerevisiae y liposomas de cardiolipina exógena . ^{[ 20 ]}

Otra hipótesis para la formación del respirasoma es que el potencial de membrana puede iniciar cambios en las interacciones electrostáticas / hidrofóbicas que median el ensamblaje/desensamblaje de los supercomplejos. ^{[ 21 ]}

La importancia funcional de los respirasomas no está del todo clara, pero investigaciones recientes comienzan a esclarecer su propósito. Se ha planteado la hipótesis de que la organización de las enzimas respiratorias en supercomplejos reduce el daño oxidativo y aumenta la eficiencia del metabolismo. Schäfer et al. (2006) demostraron que los supercomplejos que comprenden el Complejo IV tenían mayor actividad en los Complejos I y III, lo que indica que la presencia del Complejo IV modifica la conformación de los otros complejos para mejorar la actividad catalítica. ^{[ 22 ]} También se ha acumulado evidencia que muestra que la presencia de respirasomas es necesaria para la estabilidad y función del Complejo I. ^{[ 21 ]} En 2013, Lapuente-Brun et al. demostraron que el ensamblaje de supercomplejos es "dinámico y organiza el flujo de electrones para optimizar el uso de los sustratos disponibles". ^{[ 23 ]}