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Retigabina

La retigabina ( DCI ) o ezogabina ( USAN ) es un anticonvulsivo que se utiliza como tratamiento coadyuvante para las epilepsias parciales en pacientes adultos con experiencia en...

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La retigabina ( DCI ) o ezogabina ( USAN ) es un anticonvulsivo que se utiliza como tratamiento coadyuvante para las epilepsias parciales en pacientes adultos con experiencia en tratamientos. [ 2 ] El fármaco fue desarrollado por Valeant Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline . Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos con el nombre comercial Trobalt el 28 de marzo de 2011 y por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), con el nombre comercial Potiga , el 10 de junio de 2011. Su producción se interrumpió en junio de 2017. [ 3 ] [ 4 ]

La retigabina actúa principalmente como un activador de los canales de potasio , es decir, activando una familia específica de canales de potasio dependientes de voltaje en el cerebro. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este mecanismo de acción es único entre los fármacos antiepilépticos y podría ser prometedor para el tratamiento de otras afecciones neurológicas, como el tinnitus , la migraña y el dolor neuropático . El fabricante retiró la retigabina del uso clínico en 2017 debido a la disminución de su uso, tras la inclusión de una advertencia de recuadro negro sobre los efectos secundarios en el prospecto del fármaco en 2013. [ 8 ] [ 9 ]

Efectos adversos

Los efectos adversos encontrados en el ensayo de fase II afectaron principalmente al sistema nervioso central y parecieron estar relacionados con la dosis. [ 10 ] Los efectos adversos más comunes fueron somnolencia , mareo , tinnitus y vértigo , confusión y dificultad para hablar . [ 11 ] Los efectos secundarios menos comunes incluyeron temblor , pérdida de memoria, trastornos de la marcha y visión doble . [ 12 ]

En 2013, la FDA advirtió al público que el medicamento puede causar decoloración azulada de la piel y anomalías oculares, caracterizadas por cambios de pigmentación en la retina. [ 13 ] En ese momento se desconocía si esos cambios eran reversibles. La FDA añadió una advertencia de recuadro negro al medicamento sobre estos problemas. [ 9 ] También se informaron síntomas psiquiátricos y dificultad para orinar, y la mayoría de los casos ocurrieron en los primeros 2 meses de tratamiento. [ 14 ] [ 15 ]

El fabricante dejó de producir retigabina en 2017 debido a la disminución de su uso. [ 9 ]

Interacciones

La retigabina parece no presentar interacciones farmacológicas con la mayoría de los anticonvulsivos de uso común. Puede aumentar el metabolismo de la lamotrigina (Lamictal), mientras que la fenitoína (Dilantin) y la carbamazepina (CBZ, Tegretol) aumentan la eliminación de la retigabina. [ 15 ] [ 16 ]

El uso concomitante de retigabina y digoxina puede aumentar la concentración sérica de esta última. Estudios in vitro sugieren que el principal metabolito de la retigabina actúa como inhibidor de la glicoproteína P y, por lo tanto, puede aumentar la absorción y reducir la eliminación de digoxina. [ 15 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

La retigabina actúa como un activador del canal de potasio neuronal KCNQ / Kv7 , un mecanismo de acción marcadamente diferente al de cualquier anticonvulsivo actual. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este mecanismo de acción es similar al de la flupirtina , químicamente similar , [ 17 ] que se utiliza principalmente por sus propiedades analgésicas.

El término "abridor de canal" se refiere a un cambio en la dependencia del voltaje para la apertura del canal hacia potenciales más negativos. Esto significa que los canales KCNQ/Kv7 se abren a potenciales más negativos en presencia de retigabina. Recientemente, también se ha demostrado que la retigabina estabiliza el canal Kv7.2/7.3 abierto, lo que ralentiza la desactivación con pocos cambios en la dependencia del voltaje. Este efecto de la retigabina se observa a concentraciones inferiores a 10 micromolar. [ 18 ] Se observa un efecto similar en el canal homomérico Kv7.2. [ 19 ]

Farmacocinética

La retigabina se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre media hora y dos horas después de una dosis oral única. Presenta una biodisponibilidad oral moderadamente alta (50-60 %), un volumen de distribución elevado (6,2  L/kg) y una semivida terminal de 8 a 11 horas. [ 16 ] Debido a su corta semivida, la retigabina requiere una dosificación tres veces al día. [ 10 ] [ 11 ] [ 15 ]

La retigabina se metaboliza en el hígado mediante N - glucuronidación y acetilación . El sistema del citocromo P450 no interviene. La retigabina y sus metabolitos se excretan casi por completo (84%) por los riñones. [ 15 ] [ 16 ]

Química

Análogos

La retigabina es un bioisóstero de la flupirtina en el que el anillo de piridina ha sido reemplazado por un anillo de fenilo . [ 20 ] El azetukalner (encukalner), la pynegabina y el fluoxakalner también son análogos de la flupirtina y la retigabina.

Historia

Entre los anticonvulsivos más recientes, la retigabina fue una de las más estudiadas en el ámbito preclínico : fue objeto de más de 100 estudios publicados antes de que comenzaran los ensayos clínicos. En las pruebas preclínicas, se descubrió que tenía un espectro de actividad muy amplio, siendo eficaz en casi todos los modelos animales de convulsiones y epilepsia utilizados: la retigabina suprime las convulsiones inducidas por electrochoque, estimulación eléctrica de la amígdala , pentilenotetrazol , kainato , NMDA y picrotoxina . [ 21 ] Los investigadores esperaban que esta actividad de amplio espectro se tradujera también en estudios en humanos. [ 10 ]

Ensayos clínicos

En un ensayo clínico de fase II , doble ciego , aleatorizado y controlado con placebo , se añadió retigabina al régimen de tratamiento de 399 participantes con crisis parciales refractarias a la terapia con otros fármacos antiepilépticos. La frecuencia de las crisis se redujo significativamente (entre un 23 y un 35 %) en los participantes que recibieron retigabina, y aproximadamente entre una cuarta y una tercera parte de los participantes experimentaron una reducción de la frecuencia de las crisis superior al 50 %. Las dosis más altas se asociaron con una mayor respuesta al tratamiento. [ 10 ] [ 12 ] [ 11 ]

Un ensayo de fase II destinado a evaluar la seguridad y la eficacia de la retigabina para el tratamiento de la neuralgia postherpética se completó en 2009, pero no alcanzó su objetivo principal . Valeant informó que los resultados preliminares fueron "no concluyentes". [ 22 ]

Aprobación regulatoria

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aceptó la solicitud de nuevo fármaco de Valeant para retigabina el 30 de diciembre de 2009. [ 23 ] El Comité Asesor de Medicamentos para el Sistema Nervioso Periférico y Central de la FDA se reunió el 11 de agosto de 2010 para discutir el proceso y recomendó unánimemente la aprobación de Potiga para la indicación prevista (tratamiento complementario de crisis parciales en adultos). [ 24 ] [ 25 ] Sin embargo, la posibilidad de retención urinaria como efecto adverso se consideró una preocupación significativa, y los miembros del panel recomendaron que se utilizara algún tipo de estrategia de monitorización para identificar a los pacientes en riesgo de disfunción vesical. [ 24 ] Potiga fue aprobado por la FDA el 10 de junio de 2010, pero no estuvo disponible en el mercado estadounidense hasta que fue programado por la Administración para el Control de Drogas (DEA) . [ 14 ]

En diciembre de 2011, la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) incluyó la sustancia en la Lista V de la Ley de Sustancias Controladas (CSA), la categoría para sustancias con un potencial de abuso relativamente bajo. Esto entró en vigor el 15 de diciembre de 2011. [ 26 ]

Nombre

El nombre común internacional «retigabina» ​​se publicó inicialmente como un nombre en consideración por la OMS en 1996. [ 27 ] Posteriormente, este fue adoptado como el nombre común internacional recomendado (rINN) para el fármaco y, en 2005 o 2006, el Consejo USAN —un programa patrocinado por la Asociación Médica Estadounidense, la Convención Farmacopeica de los Estados Unidos y la Asociación Estadounidense de Farmacéuticos que elige nombres comunes para los medicamentos vendidos en los Estados Unidos— adoptó el mismo nombre. [ 28 ] Sin embargo, en 2010, el Consejo USAN revocó su decisión anterior y asignó «ezogabina» ​​como el nombre adoptado en los Estados Unidos para el fármaco. [ 29 ] Por lo tanto, el fármaco se conocerá como «ezogabina» ​​en los Estados Unidos y como «retigabina» ​​en el resto del mundo.

Referencias

  1. ↑ Ferron GM, Paul J, Fruncillo R, Richards L, Knebel N, Getsy J, Troy S (febrero de 2002). "Farmacocinética lineal, proporcional a la dosis y de dosis múltiples de retigabina en voluntarios sanos". Journal of Clinical Pharmacology . 42 (2): 175– 182. doi : 10.1177/00912700222011210 . PMID 11831540. S2CID 5568963 .  
  2. ↑ "POTIGA (ezogabina) Comprimidos, CV. Información completa de prescripción" (PDF) . GlaxoSmithKline y Valeant Pharmaceuticals . Consultado el 4 de junio de 2014 .
  3. ↑ "GlaxoSmithKline: Notificación anticipada de la interrupción de la producción de trobalt" (PDF) . Archivado del original (PDF) el 19 de octubre de 2016.
  4. ↑ "Se suspenderá el uso del fármaco para la epilepsia Trobalt (retigabina)" . epilepsysociety.org.uk . 14 de septiembre de 2016.
  5. 1 2 Rundfeldt C (octubre de 1997). "El nuevo anticonvulsivo retigabina (D-23129) actúa como un abridor de canales de K+ en células neuronales". European Journal of Pharmacology . 336 ( 2–3 ): 243–249 . doi : 10.1016/S0014-2999(97)01249-1 . PMID 9384239 . 
  6. 1 2 Main MJ, Cryan JE, Dupere JR, Cox B, Clare JJ, Burbidge SA (agosto de 2000). "Modulación de los canales de potasio KCNQ2/3 por el nuevo anticonvulsivo retigabina". Farmacología molecular . 58 (2): 253– 262. doi : 10.1124/mol.58.2.253 . PMID 10908292. S2CID 11112809 .  
  7. 1 2 Rogawski MA, Bazil CW (julio de 2008). "Nuevos objetivos moleculares para fármacos antiepilépticos: canales de potasio alfa(2)delta, SV2A y K(v)7/KCNQ/M" . Current Neurology and Neuroscience Reports . 8 (4): 345– 352. doi : 10.1007/ s11910-008-0053-7 . PMC 2587091. PMID 18590620 .  
  8. ↑ "Se suspenderá el medicamento para la epilepsia Trobalt (retigabina) | Epilepsy Society" . epilepsysociety.org.uk . 14 de septiembre de 2016. Consultado el 19 de diciembre de 2025 .
  9. 1 2 3 MD, Veronica Hackethal (19 de diciembre de 2025). "El anticonvulsivo Potiga se suspendió en junio de 2017 | NeurologyLive - Noticias de neurología clínica y perspectivas de expertos en neurología" . www.neurologylive.com . Consultado el 19 de diciembre de 2025 .
  10. 1 2 3 4 Ben-Menachem E (2007). "Retigabina: ¿ha encontrado un hogar el huérfano?" . Epilepsy Currents . 7 (6): 153– 154. doi : 10.1111/j.1535-7511.2007.00209.x . PMC 2096728 . PMID 18049722 .  
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Lecturas adicionales

  • Blackburn-Munro G, Dalby-Brown W, Mirza NR, Mikkelsen JD, Blackburn-Munro RE (2005). "Retigabina: de la síntesis química a la aplicación clínica" . CNS Drug Reviews . 11 (1): 1– 20. doi : 10.1111/j.1527-3458.2005.tb00033.x . PMC 6741764. PMID 15867950 .  
  • Hempel R, Schupke H, McNeilly PJ, Heinecke K, Kronbach C, Grunwald C, et  al. (mayo de 1999). "Metabolismo de la retigabina (D-23129), un nuevo anticonvulsivo" . Drug Metabolism and Disposition . 27 (5): 613– 622. doi : 10.1016/S0090-9556(24)15258-0 . PMID 10220491 .