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Proteína de unión al retinol 4

La proteína de unión al retinol 4 , también conocida como RBP4 , es una proteína transportadora [ 5 ] de retinol (alcohol de vitamina A). La RBP4 tiene un peso molecular de apro...

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La proteína de unión al retinol 4 , también conocida como RBP4 , es una proteína transportadora [ 5 ] de retinol (alcohol de vitamina A). La RBP4 tiene un peso molecular de aproximadamente 21 kDa y está codificada por el gen RBP4 en humanos. [ 6 ] [ 7 ] Se sintetiza principalmente, aunque no exclusivamente, en el hígado y circula en el torrente sanguíneo como una hepatocina unida al retinol en un complejo con transtiretina . La RBP4 ha sido un objetivo farmacológico para la investigación oftalmológica debido a su papel en la visión. [ 8 ] La RBP4 también podría estar implicada en enfermedades metabólicas, como sugieren estudios recientes.

Función

Esta proteína pertenece a la familia de las lipocalinas y es el transportador específico de retinol (vitamina A) en la sangre. Transporta el retinol desde las reservas hepáticas hasta los tejidos periféricos. En el plasma, el complejo RBP-retinol interactúa con la transtiretina , lo que previene su pérdida por filtración a través de los glomérulos renales . Una deficiencia de vitamina A bloquea la secreción de la proteína de unión postraduccionalmente y da como resultado un suministro defectuoso a las células epidérmicas. [ 7 ]

Estructura

complejo RBP4-retinol-TTR
Dos moléculas de RBP4 (en amarillo y rojo) unidas a retinol (en naranja) forman un complejo con cuatro moléculas de TTR (en púrpura y azul).

RBP4 es una cadena polipeptídica única con un bolsillo hidrofóbico donde se une el retinol. El complejo RBP4-retinol se une a la transtiretina en la circulación para prevenir la filtración renal de RBP4. [ 9 ]

En el suero, la TTR y la RBP4 se unen en una estequiometría 1:1 (dos moléculas de TTR se combinan con dos moléculas de RBP4 para formar un complejo con un peso molecular total de aproximadamente 80.000 daltons ). [ 10 ]

Importancia clínica

La proteína de unión al retinol 4 ha sido un objetivo farmacológico para enfermedades oculares, ya que RBP4 es el único transportador de retinol, que es un nutriente esencial para el ciclo visual. Estudios en animales que utilizaron antagonistas de RBP4 mostraron que la reducción de RBP4 puede conducir a una reducción en la acumulación de lipofuscina que conduce a la pérdida de visión en enfermedades oculares como la enfermedad de Stargardt y la degeneración macular . [ 8 ] [ 11 ] Un estudio en animales que utilizó ratones knockout de ABCA4 demostró que la reducción en el nivel sérico de RBP4 podría inhibir la lipofuscina sin inhibir el ciclo visual.[ref] Se realizó un estudio clínico en la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) utilizando fenretinida . El estudio mostró tendencias en la reducción de la tasa de crecimiento de lesiones en la DMAE y la tasa de conversión de la DMAE en etapa temprana (DMAE seca) a la DMAE en etapa tardía (DMAE húmeda) sin efectos secundarios graves.

Recientemente se ha descrito a RBP4 como una adipocina que contribuye a la resistencia a la insulina y la diabetes en el modelo de ratón AG4KO. [ 12 ] Además del hígado, RBP4 también es secretada por los adipocitos del tejido adiposo en menor proporción y actúa como una señal para las células circundantes cuando hay una disminución en la concentración de glucosa plasmática. [ 13 ] Se sospecha que un nivel elevado de RBP4 atrae macrófagos al tejido adiposo, causa inflamación local y conduce a la resistencia a la insulina. [ 14 ] [ 15 ]

Recientemente se han relacionado mutaciones en el gen RBP4 con una forma de enfermedad autosómica dominante de microftalmia, anoftalmia y coloboma (MAC). [ 16 ] Una característica única de esta enfermedad es el efecto de herencia materna, en el que un feto hereda una copia mutada del gen RBP4 de su madre, pero no de su padre. La base fisiológica reside en el embarazo, donde el producto del gen mutado, la proteína de unión al retinol (RBP), tiene efectos negativos en la transferencia de vitamina A desde los sitios de almacenamiento hepático materno a la placenta, y luego nuevamente en la circulación fetal al suministrar vitamina A desde la placenta a los tejidos fetales en desarrollo, especialmente al ojo en desarrollo. Este efecto de "doble impacto" no existe cuando el gen RBP4 mutado se hereda del padre. El mecanismo anterior es distinto de los tipos de efectos de herencia materna previamente conocidos, como la impronta genómica, la herencia mitocondrial o la transferencia de ARNm del ovocito materno. Los autores del estudio mencionado citan el potencial de la suplementación con vitamina A en mujeres embarazadas portadoras de una mutación en el gen RBP4 , mediante la cual el éster de retinilo utiliza una vía independiente de RBP para transportar retinoides desde el intestino materno directamente a la placenta, donde finalmente son absorbidos por el feto. La clave reside en administrar la suplementación durante los primeros meses de vida, cuando comienza el desarrollo ocular, ya que hacerlo más tarde en el embarazo sería demasiado tarde para evitar una posible enfermedad por MAC.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000138207 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000024990 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  6. ↑ Rocchi M, Covone A, Romeo G, Faraonio R, Colantuoni V (marzo de 1989). "Mapeo regional de RBP4 a 10q23----q24 y RBP1 a 3q21----q22 en humanos". Somatic Cell and Molecular Genetics . 15 (2): 185– 90. doi : 10.1007/BF01535081 . PMID 2928844. S2CID 37896530 .  
  7. 1 2 "Entrez Gene: RBP4 proteína de unión al retinol 4, plasma" .
  8. 1 2 Cioffi CL, Dobri N, Freeman EE, Conlon MP, Chen P, Stafford DG, Schwarz DM, Golden KC, Zhu L, Kitchen DB, Barnes KD, Racz B, Qin Q, Michelotti E, Cywin CL, Martin WH, Pearson PG, Johnson G, Petrukhin K (septiembre de 2014). "Diseño, síntesis y evaluación de antagonistas de la proteína de unión al retinol 4 no retinoide para el tratamiento potencial de la degeneración macular atrófica relacionada con la edad y la enfermedad de Stargardt" . Journal of Medicinal Chemistry . 57 (18): 7731– 57. doi : 10.1021/jm5010013 . PMC 4174998. PMID 25210858 .  
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  12. ↑ Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM, Kotani K, Quadro L, Kahn BB (julio de 2005). "La proteína 4 de unión al retinol sérico contribuye a la resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes tipo 2". Nature . 436 ( 7049): 356– 62. Bibcode : 2005Natur.436..356Y . doi : 10.1038/nature03711 . PMID 16034410. S2CID 4343960 .  
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  16. ↑ Chou CM, Nelson C, Tarlé SA, Pribila JT, Bardakjian T, Woods S, Schneider A, Glaser T (abril de 2015). "Bases bioquímicas de la herencia dominante, la penetrancia variable y los efectos maternos en la enfermedad ocular congénita RBP4" . Cell . 161 (3): 634– 646. doi : 10.1016/j.cell.2015.03.006 . PMC 4409664. PMID 25910211 .  

Lecturas adicionales

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