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Articulo de referencia

Retrovirus

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Un retrovirus es un virus que inserta una copia de ADN de su genoma de ARN en el ADN de una célula huésped que invade, modificando así el genoma de dicha célula. [ 2 ] Tras invadir el citoplasma de la célula huésped , el virus utiliza su propia enzima transcriptasa inversa para producir ADN a partir de su genoma de ARN, en sentido inverso al habitual, de ahí el término retro (hacia atrás). El nuevo ADN se incorpora al genoma de la célula huésped mediante una enzima integrasa , momento en el que el ADN retroviral se denomina provirus . La célula huésped trata entonces el ADN viral como parte de su propio genoma, transcribiendo y traduciendo los genes virales junto con los genes propios de la célula, produciendo las proteínas necesarias para ensamblar nuevas copias del virus. Muchos retrovirus causan enfermedades graves en humanos, otros mamíferos y aves. [ 3 ]

Los retrovirus tienen muchas subfamilias que se dividen en tres grupos básicos.

Las enzimas especializadas de infiltración de ADN en los retrovirus los convierten en valiosas herramientas de investigación en biología molecular, y se han utilizado con éxito en sistemas de administración de genes. [ 6 ]

La evidencia proveniente de retrovirus endógenos (ADN proviral heredado en genomas animales) sugiere que los retrovirus han estado infectando vertebrados durante al menos 450 millones de años. [ 7 ]

Estructura

Los viriones , virus en forma de partículas independientes de retrovirus, consisten en partículas envueltas de aproximadamente 100 nm de diámetro. La envoltura lipídica externa está compuesta de glicoproteína. [ 8 ] Los viriones también contienen dos moléculas de ARN monocatenario idénticas de 7 a 10 kilobases de longitud. Las dos moléculas se presentan como un dímero, formado por el apareamiento de bases entre secuencias complementarias. Los sitios de interacción entre las dos moléculas de ARN se han identificado como un " tallo-bucle de apareamiento ". [ 3 ] Aunque los viriones de diferentes retrovirus no tienen la misma morfología ni biología, todos los componentes del virión son muy similares. [ 9 ] 

Los principales componentes del virión son:

  • Envoltura : compuesta por lípidos (obtenidos de la membrana plasmática del huésped durante el proceso de gemación ) y glicoproteínas codificadas por el gen env . La envoltura retroviral cumple tres funciones distintas: protección contra el entorno extracelular mediante la bicapa lipídica , permitir que el retrovirus entre y salga de las células huésped a través del tráfico de membranas endosomales y la capacidad de entrar directamente en las células fusionándose con sus membranas.
  • ARN : consiste en un ARN dímero . Tiene una caperuza en el extremo 5' y una cola de poli(A) en el extremo 3'. El ARN genómico (ARNg) se produce como resultado de la actividad de la ARN polimerasa II (Pol II) del huésped y, al añadir una caperuza de metilo 5' y una cola de poli-A 3', se procesa como un ARNm del huésped. [ 10 ] El genoma de ARN también tiene regiones terminales no codificantes, que son importantes en la replicación, y regiones internas que codifican proteínas del virión para la expresión génica . El extremo 5' incluye cuatro regiones, que son R, U5, PBS y L. La región R es una secuencia corta repetida en cada extremo del genoma que se utiliza durante la transcripción inversa para asegurar la transferencia correcta de extremo a extremo en la cadena en crecimiento. U5, por otro lado, es una secuencia corta única entre R y PBS. PBS (sitio de unión del cebador) consta de 18 bases complementarias al extremo 3' del cebador de ARNt. La región L es una región líder no traducida que proporciona la señal para el empaquetamiento del ARN genómico. El extremo 3' incluye tres regiones: PPT (tracto de polipurinas), U3 y R. El PPT es un cebador para la síntesis de ADN de cadena positiva durante la transcripción inversa . U3 es una secuencia entre PPT y R, que sirve como señal que el provirus puede utilizar en la transcripción . R es la secuencia repetida terminal en el extremo 3'.
  • Proteínas : compuestas por proteínas gag, proteasa (PR), proteínas pol y proteínas env.
    • Las proteínas de antígeno específico de grupo (gag) son componentes principales de la cápside viral , que se encuentran entre 2000 y 4000 copias por virión. Gag posee dos dominios de unión a ácidos nucleicos: matriz (MA) y nucleocápside (NC). Una de las funciones importantes de la proteína Gag es el reconocimiento, la unión y el empaquetamiento específicos del ARN genómico retroviral en viriones en proceso de ensamblaje. Las interacciones de Gag con los ARN celulares también regulan aspectos del ensamblaje. [ 11 ] La expresión de gag por sí sola da lugar al ensamblaje de partículas inmaduras similares a virus que brotan de la membrana plasmática. En todos los retrovirus, la proteína Gag es precursora de la proteína estructural interna. [ 12 ]
    • La proteasa (pro) se expresa de forma diferente en distintos virus. Su función es participar en la escisión proteolítica durante la maduración del virión para generar las proteínas gag y pol maduras. Las proteínas Gag retrovirales son responsables de coordinar muchos aspectos del ensamblaje del virión.
    • Las proteínas Pol son responsables de la síntesis del ADN viral y de su integración en el ADN del huésped tras la infección.
    • Las proteínas Env desempeñan un papel en la asociación y entrada de los viriones en la célula huésped. [ 13 ] La posesión de una copia funcional de un gen env es lo que distingue a los retrovirus de los retroelementos . [ 14 ] La capacidad del retrovirus para unirse a su célula huésped diana mediante receptores específicos de la superficie celular está determinada por el componente de superficie (SU) de la proteína Env, mientras que la capacidad del retrovirus para entrar en la célula mediante fusión de membrana está determinada por el componente transmembrana (TM) anclado a la membrana. Por lo tanto, es la proteína Env la que permite que el retrovirus sea infeccioso.
    • Varias especies de proteínas están asociadas al ARN en el virión del retrovirus. La proteína de la nucleocápside (NC) es la más abundante y recubre el ARN; mientras que otras proteínas, presentes en cantidades mucho menores, poseen actividad enzimática. Algunas de las actividades enzimáticas presentes en el virión del retrovirus incluyen la ADN polimerasa dependiente de ARN (transcriptasa inversa; RT), la ADN polimerasa dependiente de ADN, la ribonucleasa H (RNasa H), la integrasa y la proteasa. [ 15 ] Se ha demostrado que las RNasas H retrovirales codificadas por todos los retrovirus, incluido el VIH, presentan tres modos de escisión diferentes: interna, dirigida al extremo 3′ del ADN y dirigida al extremo 5′ del ARN. Los tres modos de escisión desempeñan funciones en la transcripción inversa. Por lo tanto, la actividad de la RNasa H es esencial en varios aspectos de la transcripción inversa. El uso de la actividad de la RNasa H durante la replicación retroviral muestra una estrategia única para copiar un genoma de ARN monocatenario en ADN bicatenario, ya que el ADN de cadena negativa es complementario y realiza el apareamiento de bases con el genoma del retrovirus en el primer ciclo de síntesis de ADN. [ 16 ] La actividad ribonucleasa de la RNasa H también es necesaria en el ciclo de vida retroviral, ya que genera y elimina los cebadores esenciales para que la transcriptasa inversa (RT) inicie la síntesis de ADN. Los retrovirus que carecen de la actividad de la RNasa H no son infecciosos. [ 17 ]
La organización genómica y subgenómica de un retrovirus prototípico. Las abreviaturas se explican en la descripción del archivo. [ 18 ]

Estructura genómica

El genoma retroviral se empaqueta como partículas virales. Estas partículas virales son dímeros de moléculas de ARN lineal, monocatenario y de sentido positivo. [ 10 ]

Los retrovirus (y los ortervirus en general) siguen una estructura 5'– gag – pro – pol – env –3' en el genoma de ARN. gag y pol codifican poliproteínas, cada una de las cuales gestiona la cápside y la replicación. La región pol codifica enzimas necesarias para la replicación viral, como la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa. [ 19 ] Dependiendo del virus, los genes pueden superponerse o fusionarse en cadenas de poliproteínas más grandes. Algunos virus contienen genes adicionales. Los géneros lentivirus, spumavirus, HTLV/virus de la leucemia bovina (BLV) y un género de virus de peces recientemente introducido son retrovirus clasificados como complejos. Estos virus poseen genes denominados genes accesorios, además de los genes gag, pro, pol y env. Los genes accesorios se localizan entre pol y env, corriente abajo de env, incluyendo la región U3 del LTR, o en env y porciones superpuestas. Si bien los genes accesorios desempeñan funciones auxiliares, también coordinan y regulan la expresión génica viral. Además, algunos retrovirus pueden portar genes llamados oncogenes o genes onc de otra clase. Los retrovirus con estos genes (también llamados virus transformantes) son conocidos por su capacidad de causar tumores rápidamente en animales y transformar células en cultivo a un estado oncogénico. [ 20 ]

Las poliproteínas se escinden en proteínas más pequeñas, cada una con su propia función. Los nucleótidos que las codifican se conocen como subgenes . [ 18 ]

Multiplicación

Un retrovirus posee una membrana que contiene glicoproteínas , las cuales pueden unirse a una proteína receptora en la célula huésped. Dentro de la célula hay dos cadenas de ARN que poseen tres enzimas: proteasa , transcriptasa inversa e integrasa (1) . El primer paso de la replicación es la unión de la glicoproteína a la proteína receptora (2) . Una vez unidas, la membrana celular se degrada, integrándose a la célula huésped, y las cadenas de ARN y las enzimas entran en la célula (3) . Dentro de la célula, la transcriptasa inversa crea una cadena complementaria de ADN (ADNc) a partir del ARN del retrovirus, y este último se degrada (4) . El ADNc se replica, las dos cadenas forman un enlace débil y entran en el núcleo (5) . Una vez en el núcleo, el ADN se integra en el ADN de la célula huésped con la ayuda de la integrasa (6) . Esta célula puede permanecer inactiva o se puede sintetizar ARN a partir del ADN y utilizarlo para crear las proteínas de un nuevo retrovirus (7) . Las unidades ribosómicas se utilizan para traducir el ARNm del virus en secuencias de aminoácidos que se pueden convertir en proteínas en el retículo endoplasmático rugoso . Este paso también producirá enzimas virales y proteínas de la cápside (8) . El ARN viral se sintetizará en el núcleo. Estas piezas se reúnen y se desprenden de la membrana celular como un nuevo retrovirus (9) .

Cuando los retrovirus han integrado su propio genoma en la línea germinal , este se transmite a la siguiente generación. Estos retrovirus endógenos (ERV), a diferencia de los exógenos , constituyen actualmente entre el 5 % y el 8 % del genoma humano. [ 21 ] La mayoría de las inserciones no tienen una función conocida y a menudo se las denomina " ADN basura ". Sin embargo, muchos retrovirus endógenos desempeñan funciones importantes en la biología del huésped, como el control de la transcripción génica, la fusión celular durante el desarrollo placentario en el curso de la germinación de un embrión y la resistencia a la infección por retrovirus exógenos. Los retrovirus endógenos también han recibido especial atención en la investigación de patologías relacionadas con la inmunología , como enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple , aunque aún no se ha demostrado que los retrovirus endógenos desempeñen ningún papel causal en este tipo de enfermedades. [ 22 ]

Si bien clásicamente se pensaba que la transcripción ocurría solo de ADN a ARN, la transcriptasa inversa transcribe ARN en ADN. El término "retro" en retrovirus se refiere a esta inversión (creación de ADN a partir de ARN) de la dirección habitual de la transcripción. Todavía obedece al dogma central de la biología molecular , que establece que la información puede transferirse de ácido nucleico a ácido nucleico, pero no puede transferirse de vuelta de proteína a proteína o ácido nucleico. Se ha encontrado actividad de transcriptasa inversa fuera de los retrovirus en casi todos los eucariotas , lo que permite la generación e inserción de nuevas copias de retrotransposones en el genoma del huésped. Estos insertos son transcritos por enzimas del huésped en nuevas moléculas de ARN que entran en el citosol. Luego, algunas de estas moléculas de ARN se traducen en proteínas virales. Las proteínas codificadas por los genes gag y pol se traducen de ARNm de longitud genómica en poliproteínas Gag y Gag-Pol. Por ejemplo, para el gen gag ; se traduce en moléculas de la proteína de la cápside, y para el gen pol ; Se traduce en moléculas de transcriptasa inversa. Los retrovirus necesitan muchas más proteínas Gag que proteínas Pol y han desarrollado sistemas avanzados para sintetizar la cantidad requerida de cada una. Por ejemplo, después de la síntesis de Gag, casi el 95 por ciento de los ribosomas terminan la traducción, mientras que otros ribosomas continúan la traducción para sintetizar Gag-Pol. En el retículo endoplasmático rugoso comienza la glicosilación y el gen env se traduce a partir de ARNm empalmados en el retículo endoplasmático rugoso, en moléculas de la proteína de la envoltura. Cuando las moléculas de la proteína de la envoltura son transportadas al complejo de Golgi, una proteasa del huésped las divide en glicoproteína de superficie y glicoproteína transmembrana. Estos dos productos de glicoproteína permanecen estrechamente asociados y son transportados a la membrana plasmática después de una glicosilación adicional. [ 3 ]

Un retrovirus debe "llevar" su propia transcriptasa inversa en su cápside ; de ​​lo contrario, no puede utilizar las enzimas de la célula infectada para llevar a cabo la tarea, debido a la naturaleza inusual de la producción de ADN a partir de ARN. [ 23 ]

Los fármacos industriales diseñados como inhibidores de la proteasa y la transcriptasa inversa se fabrican para actuar sobre sitios y secuencias específicas dentro de sus respectivas enzimas. Sin embargo, estos fármacos pueden volverse ineficaces rápidamente debido a que las secuencias genéticas que codifican la proteasa y la transcriptasa inversa mutan con facilidad. Estos cambios en las bases provocan modificaciones en codones y sitios específicos de las enzimas, lo que impide que el fármaco actúe sobre los sitios específicos a los que se dirige.

Debido a que la transcripción inversa carece de la corrección de errores habitual de la replicación del ADN, un retrovirus muta con mucha frecuencia. Esto permite que el virus desarrolle rápidamente resistencia a los fármacos antivirales e impide el desarrollo de vacunas e inhibidores eficaces contra el retrovirus. [ 24 ]

Una dificultad que presentan algunos retrovirus, como el retrovirus de Moloney, radica en la necesidad de que las células se dividan activamente para que se produzca la transducción. Como resultado, células como las neuronas son muy resistentes a la infección y la transducción por retrovirus. Esto genera preocupación, ya que la mutagénesis por inserción debida a la integración en el genoma del huésped podría provocar cáncer o leucemia. Esto difiere de los lentivirus , un género de Retroviridae , que pueden integrar su ARN en el genoma de células huésped que no se dividen. [ 25 ]

Recombinación

Dos genomas de ARN se empaquetan en cada partícula de retrovirus, pero, después de una infección, cada virus genera solo un provirus . [ 26 ] Después de la infección, ocurre la transcripción inversa y este proceso está acompañado de recombinación . La recombinación implica el intercambio de la cadena molde entre las dos copias del genoma (recombinación por elección de copia) durante la transcripción inversa. De 5 a 14 eventos de recombinación por genoma ocurren en cada ciclo de replicación. [ 27 ] La ​​recombinación genética parece ser necesaria para mantener la integridad del genoma y como mecanismo de reparación para rescatar genomas dañados. [ 26 ]

Transmisión

Provirus

El ADN formado tras la transcripción inversa (el provirus) es más largo que el genoma de ARN porque cada uno de los extremos posee las secuencias U3-R-U5, denominadas repeticiones terminales largas (LTR). Así, el extremo 5' tiene la secuencia U3 adicional, mientras que el otro extremo tiene la secuencia U5. [ 15 ] Las LTR pueden enviar señales para la realización de tareas vitales, como la iniciación de la producción de ARN o la regulación de la tasa de transcripción. De esta forma, las LTR pueden controlar la replicación y, por lo tanto, todo el ciclo viral. [ 29 ] Aunque se encuentra en el núcleo, el ADNc retroviral no integrado es un sustrato muy débil para la transcripción. Por esta razón, un provirus integrado es necesario para la expresión permanente y eficaz de los genes retrovirales. [ 10 ]

Este ADN puede incorporarse al genoma del huésped como un provirus que se transmite a las células hijas. El ADN del retrovirus se inserta aleatoriamente en el genoma del huésped. Por ello, puede insertarse en oncogenes . De esta forma, algunos retrovirus pueden transformar células normales en células cancerosas. Algunos provirus permanecen latentes en la célula durante un largo periodo antes de activarse por un cambio en el entorno celular.

Evolución temprana

Los estudios sobre retrovirus condujeron a la primera demostración de la síntesis de ADN a partir de plantillas de ARN, un mecanismo fundamental para la transferencia de material genético presente tanto en eucariotas como en procariotas . Se ha especulado que los procesos de transcripción de ARN a ADN utilizados por los retrovirus podrían haber propiciado el uso inicial del ADN como material genético. Según este modelo, la hipótesis del mundo de ARN postula que los organismos celulares adoptaron el ADN, químicamente más estable, cuando los retrovirus evolucionaron para crear ADN a partir de plantillas de ARN .

Una estimación de la fecha de evolución de los retrovirus endógenos espumosos sitúa el tiempo del ancestro común más reciente en > 450  millones de años atrás . [ 30 ]

terapia génica

Se han desarrollado vectores gammaretrovirales y lentivirales para terapia génica que median la modificación genética estable de las células tratadas mediante la integración cromosómica de los genomas del vector transferido. Esta tecnología es útil no solo para fines de investigación, sino también para la terapia génica clínica dirigida a la corrección a largo plazo de defectos genéticos, por ejemplo, en células madre y progenitoras. Se han diseñado partículas de vectores retrovirales con tropismo para diversas células diana. Los vectores gammaretrovirales y lentivirales se han utilizado hasta la fecha en más de 300 ensayos clínicos, abordando opciones de tratamiento para diversas enfermedades. [ 6 ] [ 31 ] Se pueden desarrollar mutaciones retrovirales para crear modelos de ratones transgénicos para estudiar diversos cánceres y sus modelos metastásicos . [ 32 ]

Cáncer

Entre los retrovirus que provocan el crecimiento tumoral se encuentran el virus del sarcoma de Rous y el virus del tumor mamario del ratón . El cáncer puede desencadenarse por protooncogenes incorporados erróneamente al ADN proviral o por la alteración de protooncogenes celulares. El virus del sarcoma de Rous contiene el gen src, que desencadena la formación de tumores. Posteriormente se descubrió que un gen similar en las células participa en la señalización celular, y que probablemente se eliminó junto con el ADN proviral. Los virus no transformantes pueden insertar aleatoriamente su ADN en protooncogenes, alterando la expresión de proteínas que regulan el ciclo celular. El promotor del ADN proviral también puede causar la sobreexpresión de genes reguladores.

Los retrovirus pueden causar enfermedades como cáncer e inmunodeficiencia. Si el ADN viral se integra en los cromosomas del huésped, puede provocar infecciones permanentes. Por lo tanto, es importante descubrir la respuesta del cuerpo a los retrovirus. Los retrovirus exógenos están especialmente asociados con enfermedades patógenas. Por ejemplo, los ratones tienen el virus del tumor mamario del ratón (MMTV), que es un retrovirus. Este virus se transmite a los ratones recién nacidos a través de la leche materna. Cuando tienen 6 meses de edad, los ratones portadores del virus desarrollan cáncer de mama debido al retrovirus. Además, el virus de la leucemia I (HTLV-1), que se encuentra en las células T humanas, se ha encontrado en humanos durante muchos años. Se estima que este retrovirus causa leucemia entre los 40 y los 50 años. [ 33 ] Tiene una estructura replicable que puede inducir cáncer. Además de la secuencia genética habitual de los retrovirus, el HTLV-1 contiene una cuarta región, PX. Esta región codifica las proteínas reguladoras Tax, Rex, p12, p13 y p30. La proteína Tax inicia el proceso leucémico y organiza la transcripción de todos los genes virales en el ADN proviral HTLV integrado. [ 34 ]

Clasificación

Filogenia de Retroviridae

Exógeno

Los retrovirus exógenos son virus infecciosos que contienen ARN o ADN y que se transmiten de un organismo a otro. En el sistema de clasificación de Baltimore , que agrupa los virus según su modo de síntesis de ARN mensajero , se clasifican en dos grupos: Grupo VI: virus de ARN monocatenario con un intermediario de ADN en su ciclo de vida, y Grupo VII: virus de ADN bicatenario con un intermediario de ARN en su ciclo de vida. [ 35 ] [ 36 ]

Virus del grupo VI

Todos los miembros del Grupo VI utilizan la transcriptasa inversa codificada viralmente , una ADN polimerasa dependiente de ARN, para producir ADN a partir del genoma de ARN del virión inicial. Este ADN suele integrarse en el genoma del huésped, como en el caso de los retrovirus y los pseudovirus , donde el huésped lo replica y transcribe .

El Grupo VI incluye:

La familia Retroviridae se dividía anteriormente en tres subfamilias ( Oncovirinae , Lentivirinae y Spumavirinae ), pero ahora se divide en dos: Orthoretrovirinae y Spumaretrovirinae . El término oncovirus se usa comúnmente para describir un virus causante de cáncer. Esta familia ahora incluye los siguientes géneros:

Virus del grupo VII

Ambas familias del Grupo VII poseen genomas de ADN dentro de las partículas virales invasoras. El genoma de ADN se transcribe en ARNm, que se utiliza como transcrito en la síntesis de proteínas, y en ARN pregenómico, que sirve como molde durante la replicación del genoma. La transcriptasa inversa codificada por el virus utiliza el ARN pregenómico como molde para la creación del ADN genómico.

El Grupo VII incluye:

Esta última familia está estrechamente relacionada con la recientemente propuesta

mientras que las familias Belpaoviridae , Metaviridae , Pseudoviridae , Retroviridae y Caulimoviridae constituyen el orden Ortervirales . [ 38 ]

Endógeno

Los retrovirus endógenos no están formalmente incluidos en este sistema de clasificación y se clasifican a grandes rasgos en tres clases, en función de su relación con géneros exógenos:

  • La clase I es la más similar a los gammaretrovirus.
  • La clase II es la más similar a los betaretrovirus y alfaretrovirus.
  • La clase III es la más similar a los espumavirus.

Tratamiento

Los fármacos antirretrovirales son medicamentos para el tratamiento de la infección por retrovirus, principalmente el VIH . Las diferentes clases de fármacos antirretrovirales actúan en distintas etapas del ciclo de vida del VIH . La combinación de varios (normalmente tres o cuatro) fármacos antirretrovirales se conoce como terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA). [ 39 ]

Tratamiento de retrovirus veterinarios

Las infecciones por el virus de la leucemia felina y el virus de la inmunodeficiencia felina se tratan con productos biológicos , incluido el único inmunomodulador actualmente autorizado para su venta en los Estados Unidos, el Modulador Inmunitario de Linfocitos T (LTCI). [ 40 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Specter M (3 de diciembre de 2007). "Anales de la ciencia: la sorpresa de Darwin" . The New Yorker .
  • Dostálková, A; Vokatá, B; Kaufman, F; Ulbrich, P; Ruml, T; Rumlová, M (2021). " Efecto de polianiones pequeños en el ensamblaje in vitro de miembros seleccionados de alfa-, beta- y gammaretrovirus" . Viruses . 13 (1): 129. doi : 10.3390/v13010129 . PMC 7831069. PMID 33477490 .  
  • ViralZone, un recurso del Instituto Suizo de Bioinformática para todas las familias de virus, que proporciona información general molecular y epidemiológica (siga los enlaces para "Virus retrotranscriptivos" ).
  • Animación de retrovirus (se requiere Flash)
  • Revista científica de retrovirología
  • Capítulo sobre el ciclo de vida de los retrovirus. De Biología de Kimball (páginas de un libro de texto de biología en línea).