Mutación supresora

La supresión intragénica resulta de mutaciones supresoras que ocurren en el mismo gen que la mutación original. En un estudio clásico, Francis Crick (et al.) utilizó la supresión intragénica para estudiar la naturaleza fundamental del código genético . A partir de este estudio se demostró que los genes se expresan como tripletes no solapados ( codones ). ^{[ 1 ]}

Los investigadores demostraron que las mutaciones causadas por la inserción (+) o la deleción (-) de una sola base podían ser suprimidas o restauradas por una segunda mutación de signo opuesto, siempre que ambas se produjeran en la misma región del gen. Esto llevó a la conclusión de que los genes debían leerse en un marco de lectura específico , y que la inserción o deleción de una sola base desplazaría dicho marco ( mutación por desplazamiento del marco ) de tal manera que el ADN restante codificaría un polipéptido diferente al previsto. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que la segunda mutación de signo opuesto suprime la mutación original al restaurar el marco de lectura, siempre que la región entre ambas mutaciones no sea crucial para la función proteica. ^{[ 1 ]}

Además del marco de lectura, Crick también utilizó mutaciones supresoras para determinar el tamaño del codón. Se observó que, si bien las inserciones o deleciones de una o dos bases del mismo signo daban lugar a un fenotipo mutante, la deleción o inserción de tres bases podía generar un fenotipo de tipo silvestre . A partir de estos resultados, se concluyó que un triplete insertado o delecionado no altera el marco de lectura y que el código genético es, de hecho, un triplete. ^{[ 1 ]}

La supresión intergénica (también conocida como extragénica ) alivia los efectos de una mutación en un gen mediante una mutación en otra parte del genoma . La segunda mutación no se encuentra en el mismo gen que la mutación original. ^{[ 2 ]} La supresión intergénica es útil para identificar y estudiar las interacciones entre moléculas, como las proteínas . Por ejemplo, una mutación que interrumpe la interacción complementaria entre moléculas de proteínas puede ser compensada por una segunda mutación en otra parte del genoma que restaure o proporcione una interacción alternativa adecuada entre esas moléculas. Se han identificado varias proteínas de vías bioquímicas, de transducción de señales y de expresión génica utilizando este enfoque. Ejemplos de dichas vías incluyen las interacciones receptor-ligando , así como la interacción de componentes involucrados en la replicación , transcripción y traducción del ADN . ^{[ 1 ]}

Es probable que estas supresiones intergénicas persistan en la población. Cuando estas mutaciones compensatorias se establecen en organismos como E. coli, haciéndola resistente al fármaco debido a su presencia, y se interrumpe el uso del fármaco, las cepas resistentes no pueden evolucionar fácilmente hacia cepas que puedan volver a ser sensibles al fármaco al que habían desarrollado resistencia. ^{[ 3 ]} Es probable que estas cepas no pierdan estas mutaciones compensatorias, lo que disminuiría considerablemente la aptitud de la cepa, dando lugar a cepas intermedias. Estas cepas intermedias están sujetas a cuellos de botella, lo que dificulta la reversión de los alelos previos a las supresiones intergénicas. En consecuencia, cuando se interrumpe el uso de fármacos, es probable que estas mutaciones persistan en la población.

Las mutaciones supresoras también ocurren en genes que codifican proteínas estructurales del virus. Para crear un virus fago T4 viable (ver imagen), se requiere un equilibrio de componentes estructurales. Un mutante ámbar del fago T4 contiene una mutación que cambia un codón de un aminoácido en una proteína por el codón de parada sin sentido TAG (ver codón de parada y mutación sin sentido ). Si, tras la infección, un mutante ámbar defectuoso en un gen que codifica un componente estructural necesario del fago T4 se suprime débilmente (en un huésped de E. coli que contiene un ARNt alterado específico ; ver supresor sin sentido ), producirá una cantidad reducida del componente estructural necesario. Como consecuencia, se forman pocos fagos viables, si es que se forma alguno. Sin embargo, se descubrió que a veces se podían producir fagos viables en el huésped con el supresor sin sentido débil si una segunda mutación ámbar en un gen que codifica otra proteína estructural también está presente en el genoma del fago. ^{[ 4 ]} Se descubrió que la razón por la que la segunda mutación ámbar podía suprimir la primera era que las dos proteínas estructurales numéricamente reducidas estarían ahora en equilibrio. Por ejemplo, si la primera mutación ámbar causaba una reducción de las fibras de la cola a una décima parte del nivel normal, la mayoría de las partículas de fago producidas tendrían fibras de cola insuficientes para ser infecciosas. Sin embargo, si una segunda mutación ámbar es defectuosa en un componente de la placa base y causa que se produzca una décima parte del número de placas base, esto puede restablecer el equilibrio entre las fibras de la cola y las placas base, y así permitir la producción de fagos infecciosos. ^{[ 4 ]}