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La lenalidomida , que se vende bajo la marca Revlimid, entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar el mieloma múltiple , el mieloma latente y los síndromes mielodisplásicos (SMD). [8] Para el mieloma múltiple, es un tratamiento de primera línea y se administra con dexametasona . [8] Se toma por vía oral . [8]
Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, picazón, dolor en las articulaciones, fiebre, dolor de cabeza y dificultad para dormir. [8] Los efectos secundarios graves incluyen plaquetas bajas , glóbulos blancos bajos y coágulos de sangre . [8] Es posible que sea necesario ajustar la dosis en personas con problemas renales . [8] La lenalidomida está estrechamente relacionada con la talidomida , que se sabe que causa defectos de nacimiento graves, por lo que es muy probable que su uso durante el embarazo dañe al feto. [8]
La lenalidomida pertenece a una clase de fármacos conocidos como fármacos imida inmunomoduladores (IMiD) o moduladores de la ligasa E3 de Cereblon , que incluye la talidomida y sus análogos. [9] En los linfocitos , estos fármacos se dirigen a una ligasa de ubiquitina E3 y cambian su especificidad para incluir nuevos objetivos. [9] Esto da como resultado la rápida degradación de varias proteínas relacionadas con la enfermedad, incluidas IKZF1 , IKZF3 y CSNK1A1 . [9]
La lenalidomida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2005. [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10]
Usos médicos
Mieloma múltiple
La lenalidomida se utiliza para tratar el mieloma múltiple . [11] Es un análogo molecular más potente de la talidomida, que inhibe la angiogénesis tumoral, las citocinas secretadas por el tumor y la proliferación tumoral a través de la inducción de la apoptosis . [12] [13] [14]
La lenalidomida es eficaz para inducir una respuesta completa o "parcial muy buena" y mejora la supervivencia sin progresión . Los eventos adversos más comunes en personas que reciben lenalidomida para el mieloma incluyen neutropenia , trombosis venosa profunda , infecciones y un mayor riesgo de otras neoplasias hematológicas . [15] El riesgo de segundas neoplasias hematológicas primarias no supera el beneficio de usar lenalidomida en el mieloma múltiple recidivante o refractario. [16] Puede ser más difícil movilizar células madre para el autoinjerto en personas que han recibido lenalidomida. [12]
En 2006, la lenalidomida recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para su uso en combinación con dexametasona en personas con mieloma múltiple que hayan recibido al menos una terapia previa. [17] En 2017, la FDA aprobó la lenalidomida como terapia de mantenimiento independiente (sin dexametasona) para personas con mieloma múltiple después de un trasplante autólogo de células madre. [18]
En 2009, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica emitió una determinación de evaluación final aprobando la lenalidomida en combinación con dexametasona como una opción para tratar a personas con mieloma múltiple que han recibido dos o más terapias previas en Inglaterra y Gales. [19]
Se evaluó el uso de lenalidomida combinada con otros fármacos. Se observó que las combinaciones de fármacos de lenalidomida más dexametasona y bortezomib continuo más lenalidomida más dexametasona probablemente resulten en un aumento de la supervivencia general. [20]
Síndromes mielodisplásicos
La lenalidomida fue aprobada por la FDA en diciembre de 2005, para personas con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1 que tienen síndrome de deleción del cromosoma 5q (síndrome 5q-) con o sin anomalías citogenéticas adicionales . [21] [22] [23] Fue aprobada el 17 de junio de 2013 por la Agencia Europea de Medicamentos para su uso en pacientes con síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio-1 que tienen síndrome de deleción 5q- pero ninguna otra anomalía citogenética y dependen de transfusiones de glóbulos rojos , para quienes otras opciones de tratamiento han resultado ser insuficientes o inadecuadas. [24]
Linfoma de células del manto
La lenalidomida está aprobada por la FDA como un medicamento especializado que requiere distribución en una farmacia especializada para el linfoma de células del manto en personas cuya enfermedad ha recaído o progresado después de al menos dos terapias previas, una de las cuales debe haber incluido el medicamento bortezomib . [6]
Amiloidosis AL
Aunque la FDA no ha aprobado específicamente su uso en el tratamiento de la amiloidosis AL , a veces se utiliza lenalidomida en el tratamiento de esa afección, a menudo en combinación con dexametasona . [25]
Efectos adversos
Además de la toxicidad embriofetal , la lenalidomida lleva advertencias de recuadro negro por toxicidad hematológica (incluidas neutropenia y trombocitopenia ) y tromboembolia . [6] Los efectos secundarios graves incluyen trombosis , embolia pulmonar , hepatotoxicidad y toxicidad de la médula ósea que resultan en neutropenia y trombocitopenia. La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis, lo que no ocurre con la talidomida. [26]
La lenalidomida puede estar asociada con efectos adversos como segunda neoplasia maligna primaria , reacciones cutáneas graves , reacciones de hipersensibilidad , síndrome de lisis tumoral , reacción de brote tumoral, hipotiroidismo e hipertiroidismo . [6]
Teratogenicidad
La lenalidomida está relacionada con la talidomida , que se sabe que es teratogénica . Las pruebas en monos sugieren que la lenalidomida también es teratogénica. [27] No se puede recetar a personas que están embarazadas o que es probable que queden embarazadas durante la terapia. [1] Por esta razón, el medicamento solo está disponible en los Estados Unidos a través de un sistema de distribución restringido junto con una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos . Las personas que pueden quedar embarazadas deben usar al menos dos formas de anticoncepción confiable durante el tratamiento y durante al menos cuatro semanas después de suspender el tratamiento con lenalidomida. [6] [28]
Tromboembolia venosa
La lenalidomida, al igual que su compuesto original, la talidomida, puede causar tromboembolia venosa , una complicación potencialmente grave con su uso. Se han encontrado tasas altas de tromboembolia venosa en pacientes con mieloma múltiple que recibieron talidomida o lenalidomida junto con dexametasona , melfalán o doxorrubicina . [29]
Síndrome de Stevens-Johnson
En marzo de 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) incluyó la lenalidomida en una lista de veinte medicamentos de venta con receta que se encontraban bajo investigación por posibles problemas de seguridad. El medicamento fue investigado por su posible aumento del riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson , una afección cutánea potencialmente mortal. [30]
Revisión de seguridad en curso de la FDA
En 2011, la FDA inició una revisión continua de los ensayos clínicos que encontraron un mayor riesgo de desarrollar cánceres como leucemia mieloide aguda y linfoma de células B , [31] aunque no recomendó a los pacientes que interrumpieran el tratamiento con lenalidomida. [32]
Mecanismo de acción
La lenalidomida cambia la especificidad del sustrato de la ligasa de ubiquitina CRL4 CRBN E3, un complejo que consiste en la proteína de unión al ADN 1 ( DDB1 ), cullina 4a ( CUL4A ), regulador de cullinas 1 (ROC1) y cereblon (CRBN). [9] Cereblon es el adaptador de sustrato para el complejo y es el objetivo molecular principal del fármaco. [9] El tratamiento con lenalidomida cambia los objetivos del complejo de ligasa. [9] Posteriormente, las proteínas IKZF1 , IKZF3 y CK1α son reclutadas al complejo, ubiquinadas y luego degradadas por el proteasoma . [9]
IKZF1 e IKZF3 son factores de transcripción esenciales para las células plasmáticas malignas. [33] En particular, la pérdida de IKZF3 disminuye la expresión del factor regulador del interferón 4 ( IRF4 ). [9] IRF4 es un regulador maestro de varios genes promotores del cáncer y es necesario para la supervivencia del mieloma múltiple. [9]
La pérdida de IKZF1 e IKZF3 también produce un aumento de la expresión y secreción de interleucina 2 e interferón gamma , lo que estimula una respuesta inmunitaria local de las células T y las células NK . [33]
Síntesis
La primera síntesis de lenalidomida fue divulgada en patentes presentadas por Celgene . [34]
El 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo se broma utilizando N -bromosuccinimida y el producto se trata con 3-amino-piperidina-2,6-diona, un derivado cíclico de la glutamina para formar una lactama . La hidrogenación catalítica luego produce lenalidomida. [35]
Historia
Sociedad y cultura
Estatus legal
La lenalidomida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2005. [8]
Ciencias económicas
En 2012, la lenalidomida costaba 163.381 dólares estadounidenses al año para una persona promedio en los Estados Unidos. [ Necesita actualización ] [31] La lenalidomida generó casi 9.700 millones de dólares para Celgene en 2018. [36]
En 2013, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención del Reino Unido (NICE) rechazó la lenalidomida para "su uso en el tratamiento de personas con un tipo específico de síndrome mielodisplásico (SMD)", trastorno de la médula ósea, en Inglaterra y Escocia, argumentando que Celgene "no proporcionó suficiente evidencia para justificar el precio de £3780 por mes ( US$5746,73 ) de lenalidomida para su uso en el tratamiento de personas con un tipo específico de síndrome mielodisplásico (SMD)", trastorno de la médula ósea". [37]
En Australia, un tratamiento de 21 días con comprimidos de lenalidomida de 25 mg cuesta a Medicare 2.397 dólares australianos, pero el paciente solo paga 30 dólares gracias al Plan de Beneficios Farmacéuticos . [38]
Referencias
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