Reobase

En 1907, Louis Lapicque, un neurocientífico francés , propuso su ecuación exponencial para la curva fuerza-duración. Su ecuación para determinar la corriente I :

${\displaystyle I=b(1+{c \over d}\,),}$

donde b se relaciona con el valor de reobase y c se relaciona con el valor de cronaxia durante la duración d .

La fórmula hiperbólica de Lapicque combina la amplitud umbral de un estímulo con su duración. Esto representa el primer método manejable con parámetros definidos fisiológicamente que permitía comparar la excitabilidad de diferentes tejidos, reflejando una necesidad urgente a principios del siglo XX. ^{[ 4 ]} Lapicque utilizó pulsos de descarga de capacitores de corriente constante para obtener la cronaxia de una amplia variedad de tejidos excitables. ^{[ 4 ]} La reobase en la ecuación de Lapicque es la asíntota de la curva hiperbólica en duraciones muy largas.

En 1901, G. Weiss propuso otra ecuación lineal utilizando una curva de duración de carga Q. La carga eléctrica Q se puede calcular con la siguiente ecuación:

${\displaystyle Q=b(d+c)}$ o ${\displaystyle Q=Id,}$

Nuevamente, donde I es la corriente medida en amperios multiplicada por la duración d . b se relaciona con el valor de la reobase y c se relaciona con el valor de la cronaxia.

La reobase en la fórmula de Weiss es la pendiente de la gráfica. La intersección con el eje x de la ecuación de Weiss es igual a bxc , o reobase por cronaxia.

Esta ecuación sugiere que un gráfico de fuerza de estímulo umbral versus duración del estímulo debería mostrar una disminución hacia cero a medida que aumenta la duración del estímulo, por lo que se predice que la fuerza de estímulo requerida para alcanzar el umbral aumentará durante una estimulación más prolongada. ^{[ 4 ]} La curva fuerza-duración para una membrana nerviosa típica está ligeramente sesgada con respecto al gráfico predicho, ya que la curva se aplana en respuesta a la estimulación repetitiva alcanzando una asíntota que representa la reobase. ^{[ 4 ]} Cuando la duración de un estímulo se prolonga, la transferencia de carga y el potencial de membrana aumentan exponencialmente hasta una meseta (en lugar de aumentar linealmente con el tiempo). ^{[ 4 ] [ 6 ]} Cuando la reobase excede la fuerza del estímulo, la estimulación no genera potenciales de acción (incluso con valores grandes de t); por lo tanto, si el estímulo es demasiado pequeño, el potencial de membrana nunca alcanza el umbral. La disparidad entre la forma de la curva de fuerza-duración predicha por la ecuación de Weiss y la observada en las membranas neuronales puede atribuirse a la fuga de carga que ocurre en condiciones fisiológicas, una característica de la resistencia eléctrica de la membrana. ^{[ 4 ] [ 6 ]} La ecuación de Weiss predice la relación entre la fuerza y ​​la duración del estímulo para un capacitor ideal sin resistencia de fuga.

A pesar de esta limitación, la ecuación de Weiss proporciona el mejor ajuste para los datos de fuerza-duración e indica que la reobase y la constante de tiempo (cronaxia) pueden medirse a partir de la curva de duración de carga con un margen de error muy pequeño. ^{[ 9 ]} Weiss utilizó pulsos rectangulares de corriente constante y encontró que la carga umbral requerida para la estimulación aumentaba linealmente con la duración del pulso. ^{[ 4 ]} También encontró que la carga de estímulo , el producto de la corriente de estímulo y la duración del estímulo, es proporcional a la reobase, de modo que solo se necesitan dos duraciones de estímulo para calcular la reobase. ^{[ 6 ]}

In neurons, the rheobase is defined as the smallest injected step current, of infinite duration, that results in one action potential. In practice, there are several challenges of measuring the rheobase. The general protocol is to inject currents of various amplitudes, observe if any action potentials were produced, and then further refine the injected current magnitude until the boundary between spiking and non-spiking behavior is identified.

Duration

Because it is not possible to wait an infinite amount of time, trial currents are injected for finite durations. The current duration varies among publications, but is on the order of 0.1-5 seconds. However, this also implies that an injected current that did not result in spikes could have resulted in spikes if the duration was longer. For this reason, the current duration should be specified when reporting a cell's rheobase.

Precision

In addition to current duration, it is not possible to find the exact rheobase value in a real cell. In publications, a common method is to try various currents at some increments (e.g. 10 pA), and find the two consecutive current amplitudes that do and do not result in action potentials. The smallest difference between the lower and upper currents used is the rheobase search precision: the "true" rheobase is somewhere between the two tested current values.

Precision is also affected by thermal noise and stochastic nature of ion channels. If a cell does not reliably spike at a certain current amplitude, the search method could be modified to include multiple repeated current injections to find such current that reliably results in spikes.

Maximum Current Amplitude Range

When searching for the rheobase, a proper current amplitude range must be chosen. If the maximum current used is too small, no spikes will be produced. If too large, cell health might be compromised. Before starting the search, the cell's membrane input resistance (from negative current injections) can be measured and used to estimate the current necessary to activate the cell (e.g. if -10pA reduces the potential by 20mV, then a cell that rests at -60mV will likely spike at least once in response to +30pA injections).

Negative Rheobase

The standard rheobase definition assumes that a given cell does not spike when a current is not injected. However, some cells are spontaneously spiking (e.g. Cardiac pacemaker cells). For such cells, a negative (inhibitory) current will quiet them, while a slightly less negative current will result in action potentials. In such cases, stimulation protocols that utilize the rheobase and assume that spiking rates are proportional to the rheobase will produce nonsense results (e.g. spike rate in response to 2X rheobase will not be greater than at 1.5X rheobase).

Bursting cells

Bursting cells will produce multiple spikes once activated. For such cells, it can be very difficult to find the current that produces only a single spike within a given time frame. For such cells, finding the boundary between currents that result in bursts and no bursts could be used.

Cells with Sub-threshold Oscillations

Las células que presentan oscilaciones subumbrales exhibirán una reobase dependiente de la fase. Si el inicio del escalón de corriente coincide con el pico de una oscilación subumbral (la célula está más cerca del umbral de disparo), se necesitará una corriente menor para generar un potencial de acción. Por el contrario, si el inicio del escalón coincide con el valle de la oscilación (más lejos del umbral), se necesitará una corriente mayor para producir un potencial de acción. El uso de diferentes retardos antes del inicio y la repetición de las inyecciones de corriente pueden utilizarse para encontrar la corriente que garantice la producción de un potencial de acción independientemente de la fase de la oscilación subumbral.

Temperatura

La temperatura de corte puede afectar la cinética de los canales iónicos y alterar la reobase. Esto significa que una corriente que produce un pico a una temperatura determinada, podría no producir ninguno a otra. Por esta razón, se debe especificar la temperatura de corte al informar la reobase de una célula.

Los estudios de excitabilidad nerviosa han establecido varias diferencias biofísicas entre los axones sensoriales y motores humanos . ^{[ 6 ]} Aunque los diámetros y las velocidades de conducción de las fibras motoras y sensoriales más excitables son similares, las fibras sensoriales tienen constantes de tiempo de fuerza-duración significativamente más largas. ^{[ 11 ]} Como resultado, los nervios sensoriales tienen una constante de tiempo de fuerza-duración más larga y una reobase más baja que los nervios motores. ^{[ 7 ]}

Numerosos estudios han sugerido que las diferencias en la expresión de los canales umbral podrían explicar las diferencias sensoriomotoras en la constante de tiempo de fuerza-duración. ^{[ 11 ]} Se cree que las diferencias en la constante de tiempo de fuerza-duración y la reobase de los axones sensoriales y motores normales reflejan diferencias en la expresión de una conductancia de Na ⁺ persistente . ^{[ 12 ]} Además, los axones sensoriales se adaptan mejor a las corrientes hiperpolarizantes de larga duración que los axones motores, lo que sugiere una mayor expresión de los canales rectificadores de entrada activados por hiperpolarización . ^{[ 12 ]} Finalmente, la Na ⁺ /K ⁺ -ATPasa electrogénica es más activa en los nervios sensoriales, que tienen una mayor dependencia de esta bomba para mantener el potencial de membrana en reposo que los nervios motores. ^{[ 6 ]}

Se observan aumentos en la constante de tiempo de fuerza-duración cuando esta conductancia se activa por despolarización o por hiperventilación . ^{[ 7 ]} Sin embargo, la desmielinización , que expone la membrana internodal con una constante de tiempo de membrana mayor que la del nodo original, también puede aumentar la constante de tiempo de fuerza-duración. ^{[ 13 ]}

La constante de tiempo de fuerza-duración de las aferencias cutáneas y motoras disminuye con la edad, y esto corresponde a un aumento en la reobase. ^{[ 7 ]} Se han propuesto dos posibles razones para esta disminución relacionada con la edad en la constante de tiempo de fuerza-duración. Primero, la geometría del nervio podría cambiar con la edad debido a la pérdida axonal y la fibrosis neural. Segundo, la conductancia de Na ⁺ persistente podría disminuir la maduración . Se han observado disminuciones significativas en el umbral para las fibras sensoriales y motoras durante la isquemia . ^{[ 7 ]} Estas disminuciones en el umbral se asociaron además con aumentos significativos en la constante de tiempo de fuerza-duración, lo que indica apreciablemente una disminución significativa en la corriente de reobase. Se cree que estos cambios son el resultado de canales de Na ⁺ dependientes de voltaje no inactivables , que están activos en el potencial de reposo .

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) afecta los sistemas motores superiores e inferiores, con síntomas que van desde atrofia muscular , hiperreflexia y fasciculaciones , todo lo cual sugiere un aumento de la excitabilidad axonal. ^{[ 7 ]} Muchos estudios han concluido que la conductancia de K ⁺ anormalmente disminuida produce despolarización axonal, lo que lleva a hiperexcitabilidad axonal y a la generación de fasciculaciones. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Los pacientes con ELA en estos estudios demostraron constantes de tiempo de fuerza-duración más largas y valores más bajos de reobase que los sujetos de control . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Otro estudio ha demostrado que las reobases sensoriales no eran diferentes en los pacientes de aquellos sujetos de control de la misma edad, mientras que las reobases motoras eran significativamente más bajas. ^{[ 7 ]} El descubrimiento de que los axones motores tienen tanto una reobase más baja como una constante de tiempo de fuerza-duración más larga en la ELA ha llevado a la conclusión de que las neuronas motoras son anormalmente excitables en la ELA, con propiedades más parecidas a las de las neuronas sensoriales . ^{[ 7 ]} Los cambios en la geometría del nervio debido a la pérdida de axones dentro del nervio periférico probablemente causan este cambio en la reobase. ^{[ 7 ]} Una conclusión lógica de los datos actuales es que hay una conductancia de Na ⁺ persistente mayor en reposo en los axones motores de pacientes con ELA que en los normales. ^{[ 7 ]}

La enfermedad de Machado-Joseph (MJD) es una enfermedad por repetición de tripletes caracterizada por ataxia cerebelosa , signos piramidales , oftalmoplejía y polineuropatía . ^{[ 6 ]} Dado que los calambres musculares son frecuentes en la MJD, se ha considerado que la hiperexcitabilidad axonal desempeña un papel en la enfermedad. ^{[ 6 ] [ 10 ]} La investigación ha demostrado que la constante de tiempo de fuerza-duración en pacientes con MJD es significativamente más larga que en los controles, y esto corresponde a una reducción significativa en la reobase. ^{[ 6 ] [ 10 ]} Combinados con los hallazgos sobre bloqueadores de canales de Na ⁺ , estos datos sugieren que los calambres en la MJD probablemente se deban al aumento de la conductancia persistente de los canales de Na ⁺ que puede estar desregulada durante la reinervación axonal (que resulta de la degeneración axonal a largo plazo). ^{[ 6 ] [ 10 ]}

La característica distintiva de la polineuropatía diabética es una combinación de daño axonal y desmielinizante , que resulta de la desmielinización mecánica y disfunciones de canales/bombas. ^{[ 6 ]} Se ha observado que los pacientes diabéticos experimentan una constante de tiempo de fuerza-duración significativamente más corta y una reobase mucho mayor que los pacientes normales. ^{[ 6 ]}

Measurement of sensory conduction in distal nerve segments have shown salient defects in diabetic patients, suggesting that the function of persistent Na⁺ channels is decreased in diabetics.^[6] These experiments have furthermore opened new avenues for preventative drug efficacy. Measurement of chronaxie and rheobase in sural sensory fibers has revealed mild reductions in excitability in diabetics, as evidenced by significant reductions in conduction velocity and chronaxie of sensory fibers with corresponding increases in rheobase.^[6] These effects are attributed to the reduced Na⁺-K⁺-ATPase activity in axon of diabetic patients, which causes Na⁺ ions to accumulation intracellularly, as well as a subsequent a decrease in the transmembrane Na⁺ gradient.^[6]

Charcot–Marie–Tooth disease (CMT) is the most common form of hereditaryneuropathy and can be further subdivided into two types: Type 1: demyelinating, and Type 2: axonal.^[6] Measurement of chronaxie and rheobase for these diseased nerves has concluded that electrophysiologically, a patient with demyelinating (Type I) CMT demonstrates slow nerve conduction velocity, frequently accompanied by reduced amplitudes of motor and sensory action potentials; moreover, axonal (Type II) CMT can be attributed to impaired interaction between Schwann cells and axons.^[6][10] Changes in excitability measures are typically universal and vary little between patients, and this is likely due to the diffuse distribution of demyelination, suggesting changed cable properties associated with short internodes.^[10]

Multifocal motor neuropathy (MMN) is a rare clinical case, characterized almost entirely by muscle weakness, atrophy, and fasciculations.^[6] An important feature of MMN is that the strength-duration constant is significantly small, corresponding to an appreciable increase in rheobase.^[6] Both measurements have been shown to become normalized following intravenous immunoglobulin therapy.^[6]

Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is an immunological demyelinating polyneuropathy.^[6][10] As a result of increased paranodal capacitance from demyelination, patients experience increased stimulation threshold, shorter strength-duration time constant, and increased rheobase.^[6][10]