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Ribonucleótido reductasa

La ribonucleótido reductasa ( RNR ), también conocida como ribonucleósido difosfato reductasa , es una enzima que cataliza la formación de desoxirribonucleótidos a partir de rib...

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La ribonucleótido reductasa ( RNR ), también conocida como ribonucleósido difosfato reductasa , es una enzima que cataliza la formación de desoxirribonucleótidos a partir de ribonucleótidos . [ 1 ] [ 2 ] Cataliza esta formación eliminando el grupo 2'-hidroxilo del anillo de ribosa de los nucleósido difosfatos (o trifosfatos, según la clase de RNR). Esta reducción produce desoxirribonucleótidos. [ 3 ] Los desoxirribonucleótidos, a su vez, se utilizan en la síntesis de ADN . La reacción catalizada por la RNR está estrictamente conservada en todos los organismos vivos. [ 4 ] Además, la RNR desempeña un papel crítico en la regulación de la tasa total de síntesis de ADN para que la relación ADN/masa celular se mantenga constante durante la división celular y la reparación del ADN . [ 5 ] Una característica algo inusual de la enzima RNR es que cataliza una reacción que procede a través de un mecanismo de acción de radicales libres . [ 6 ] [ 7 ] Los sustratos para RNR son ADP , GDP , CDP y UDP . El dTDP (desoxitimidina difosfato) es sintetizado por otra enzima ( timidilato quinasa ) a partir de dTMP (desoxitimidina monofosfato).

Estructura

Las ribonucleótido reductasas se dividen en tres clases. Las enzimas RNR de clase I están formadas por una subunidad alfa grande y subunidades beta pequeñas que se asocian para formar un tetrámero heterodimérico activo . Al reducir los NDP a 2'-dNDP, la enzima cataliza la síntesis de novo de desoxirribonucleótidos (dNTP), que son precursores de la síntesis de ADN y esenciales para la proliferación celular . [ 8 ] Las RNR de clase II producen un radical 5'-desoxiadenosilo mediante la ruptura homolítica del enlace C-Co en la adenosilcobalamina. Además, las RNR de clase III contienen un radical glicilo estable. [ 9 ]

Los seres humanos poseen RNR de Clase I. La subunidad alfa está codificada por el gen RRM1, mientras que existen dos isoformas de la subunidad beta, codificadas por los genes RRM2 y RRM2B:

Cada monómero alfa de Clase I consta de tres dominios : [ 10 ]

  • un dominio principalmente helicoidal que comprende los 220 residuos N-terminales ,
  • una segunda estructura α/β grande de diez hebras que comprende 480 residuos,
  • y una tercera estructura pequeña de cinco hebras α/β que comprende 70 residuos.

En Pfam , el segundo dominio se ha interpretado como dos dominios separados:

  • un dominio N-terminal totalmente alfa más corto,
  • y un dominio C-terminal de barril más largo.

La subunidad beta de clase I generalmente contiene un centro dimetálico y un radical tirosilo estable . En humanos, la subunidad beta depende de un cofactor de dihierro. En E. coli , el radical tirosilo se encuentra en la posición 122 (Y122), proporcionando el radical estable para las subunidades RNR2 de clase I. [ 14 ] En A. aegypti , este radical tirosilo se encuentra en la posición 184 (Y184). [ 15 ] El radical tirosilo está profundamente enterrado dentro de la proteína en un entorno hidrofóbico, ubicado cerca del centro de hierro que se utiliza en la estabilización de un radical tirosilo. La estructura de dos hierros μ-oxo-ligados está dominada por ligandos que sirven como sitios de unión del hierro: cuatro carboxilatos [ aspartato (D146), glutamato (E177, E240 y E274) ] y dos histidinas (H180 y H277). [ 15 ] La asociación ocurre entre el extremo C de RNR2 y el extremo C de RNR1. [ 10 ] La actividad enzimática depende de la asociación de las subunidades RNR1 y RNR2. El sitio activo consta de los grupos ditiol activos de RNR1, así como del centro diferrico y el radical tirosilo de la subunidad RNR2.

Otros residuos de RNR2, como el aspartato (D273), el triptófano (W48) y la tirosina (Y356) estabilizan aún más el radical tirosilo del sitio activo, permitiendo así la transferencia de electrones. [ 10 ] Estos residuos ayudan en la transferencia del electrón radical de la tirosina (Y122) de RNR2 a la cisteína (C439) de RNR1. La transferencia de electrones comienza en la tirosina de RNR2 (Y122) y continúa en RNR2 hasta el triptófano (W48), que está separado de la tirosina de RNR1 (Y731) por 2,5 nanómetros . La transferencia de electrones de RNR2 a RNR1 ocurre a través de la tirosina (Y356 a Y731) y continúa a través de la tirosina (Y730) hasta la cisteína (C439) en el sitio activo. Las mutaciones dirigidas al sitio de la estructura primaria de la RNR indican que todos los residuos citados anteriormente participan en la transferencia a larga distancia del radical libre al sitio activo. [ 10 ]

En los mosquitos A. aegypti , RNR1 conserva la mayoría de los residuos de aminoácidos cruciales, incluidos el aspartato (D64) y la valina (V292 o V284), que son necesarios en la regulación alostérica ; residuos de prolina (P210 y P610), leucina (L453 y L473) y metionina (M603) que se encuentran en el sitio activo hidrofóbico; residuos de cisteína (C225, C436 y C451) que participan en la eliminación de un átomo de hidrógeno y la transferencia del electrón radical en el sitio activo; residuos de cisteína (C225 y C436), asparagina (N434) y glutamato (E441) que se unen al sustrato de ribonucleótido; residuos de tirosina (Y723 y Y743) que dictan la transferencia de radicales; y residuos de cisteína (C838 y C841) que se utilizan en la regeneración de grupos ditiol en el sitio activo. [ 15 ]

La levadura Saccharomyces cerevisiae posee una isoforma menor de la subunidad grande de la ribonucleótido-difosfato reductasa bajo la designación RNR3 o YIL066C en el cromosoma IX de la levadura. [ 16 ] Es un parálogo de la RNR1 de la levadura, que probablemente surgió de un evento de duplicación del genoma completo . [ 17 ] El complejo RNR cataliza el paso limitante de la velocidad en la síntesis de dNTP , regulado por las vías de replicación del ADN y de control del daño del ADN a través de la localización de las subunidades pequeñas.

Función

Mecanismo para catalizar la conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos. (adaptado de Nelson y Cox, 2000). (1) una transferencia de electrones en la subunidad RNR2 activa un residuo de cisteína RNR1 en el sitio activo con un radical libre; (2) el radical libre forma un radical estable en C-3, y el radical de cisteína elimina un átomo de hidrógeno; (3) se forma un catión en C-2 por transferencia de un hidrógeno de un grupo ditiol y es estabilizado por el radical, lo que resulta en la pérdida de H2O de C-2; ( 4) se transfiere un hidrógeno del grupo ditiol para reducir el catión C-2; (5) el radical C-3 es reducido por el hidrógeno eliminado en el paso 2, y se genera el radical tirosilo; (6) las redoxinas transfieren dos hidrógenos al grupo disulfuro que restaura la configuración original.

La enzima ribonucleótido reductasa (RNR) cataliza la síntesis de dNDP. [ 18 ] Un radical libre abstrae un hidrógeno de un enlace CH de la ribosa. Tras una única reducción, la RNR requiere electrones donados por los grupos ditiol de la proteína tiorredoxina o proteínas similares a la tiorredoxina, por ejemplo, NrdH. [ 19 ] [ 20 ] La regeneración de la tiorredoxina ocurre cuando el nicotinamida adenina dinucleótido fosfato ( NADPH ) proporciona dos átomos de hidrógeno que se utilizan para reducir los grupos disulfuro de la tiorredoxina. [ 20 ]

Tres clases de RNR tienen mecanismos similares para la reducción de NDP, pero difieren en el dominio que genera el radical libre, el metal específico en la estructura de la metaloproteína y los donantes de electrones. Todas las clases usan radicales libres. [ 10 ] Las reductasas de clase I usan un centro de hierro con conversión de ferroso a férrico para generar un radical tirosilo. La reducción de sustratos NDP ocurre en condiciones aeróbicas. Las reductasas de clase I se dividen en IA e IB debido a diferencias en la regulación. Las reductasas de clase IA se distribuyen en eucariotas , eubacterias , bacteriófagos y virus . Las reductasas de clase IB se encuentran en eubacterias. Las reductasas de clase IB también pueden usar un radical generado con la estabilización de un centro de manganeso binuclear . Adicionalmente, la clase IB obtiene sus electrones de una proteína similar a la tiorredoxina conocida como NrdH. [ 19 ] Las reductasas de clase II generan el radical libre 5'-desoxiadenosilo radical a partir de cobalamina (coenzima B12) y tienen una estructura más simple que las reductasas de clases I y III. La reducción de NDP o ribonucleótido 5'-trifosfatos (NTP) ocurre en condiciones aeróbicas o anaeróbicas. Las reductasas de clase II se distribuyen en arqueobacterias , eubacterias y bacteriófagos. Las reductasas de clase III utilizan un radical glicina generado con la ayuda de una S-adenosilmetionina y un centro de hierro-azufre. La reducción de NTP se limita a condiciones anaeróbicas. Las reductasas de clase III se distribuyen en arqueobacterias, eubacterias y bacteriófagos. [ 10 ] [ 15 ] Los organismos no se limitan a tener una sola clase de enzimas. Por ejemplo, E. coli tiene RNR de clase I y clase III.

Mecanismo catalítico

El mecanismo de reacción de RNR .

El mecanismo actualmente aceptado para la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos se representa en el siguiente esquema. El primer paso implica la abstracción del 3'-H del sustrato 1 por el radical Cys439. Posteriormente, la reacción implica la eliminación de una molécula de agua del carbono C-2' del ribonucleótido, catalizada por Cys225 y Glu441. En el tercer paso, se produce una transferencia de un átomo de hidrógeno de Cys225 al carbono C-2' del radical 2'-cetilo 3, tras una transferencia previa de un protón de Cys462 a Cys225. Al final de este paso, se obtiene un puente disulfuro aniónico radicalario y el intermedio cetona de capa cerrada 4. Este intermedio se ha identificado durante la conversión de varios análogos de sustrato 2'-sustituidos, así como con el sustrato natural [ 21 ] interactuando con mutantes de la enzima. El siguiente paso es la oxidación del puente disulfuro aniónico, con la consiguiente reducción del sustrato, generando 5. La densidad de espín se desplaza de los átomos de azufre al átomo C-3' del sustrato, con transferencia simultánea de un protón de Glu441 al carbono C-3'. El último paso es el inverso del primero e implica una transferencia de hidrógeno de Cys439 a C-3', regenerando el radical inicial y dando como resultado el producto final 6.

Los modelos teóricos de algunos pasos de estos mecanismos utilizando el modelo completo de la proteína R1 se pueden encontrar en los estudios realizados por Cerqueira et al . [ 22 ] [ 23 ]

Regulación

Regulación de la RNR de clase I. Las RNR de clase I se activan mediante la unión de ATP o se inactivan mediante la unión de dATP al sitio de actividad ubicado en la subunidad RNR1. Cuando la enzima se activa, los sustratos se reducen si los efectores correspondientes se unen al sitio de especificidad de sustrato alostérico. A = cuando dATP o ATP se unen al sitio alostérico, la enzima acepta UDP y CDP en el sitio catalítico; B = cuando dGTP se une, ADP entra en el sitio catalítico; C = cuando dTTP se une, GDP entra en el sitio catalítico. Los sustratos (ribonucleótidos UDP, CDP, ADP y GDP) se convierten en dNTP mediante un mecanismo que implica la generación de un radical libre.

La RNR de clase I comprende las subunidades RNR1 y RNR2, que pueden asociarse para formar un tetrámero heterodimérico. [ 6 ] La RNR1 contiene sitios alostéricos que regulan la especificidad del sustrato y la actividad. [ 12 ] Dependiendo de la configuración alostérica, uno de los cuatro ribonucleótidos se une al sitio activo.

La regulación de la RNR está diseñada para mantener cantidades equilibradas de dNTPs. La unión de moléculas efectoras aumenta o disminuye la actividad de la RNR. Cuando el ATP se une al sitio de actividad alostérica, activa la RNR. Por el contrario, cuando el dATP se une a este sitio, desactiva la RNR. [ 10 ] Además de controlar la actividad, el mecanismo alostérico también regula la especificidad del sustrato y asegura que la enzima produzca una cantidad igual de cada dNTP para la síntesis de ADN. [ 10 ] En todas las clases, la unión de ATP o dATP al sitio alostérico induce la reducción de citidina 5'-difosfato (CDP) y uridina 5'-difosfato (UDP); 2'-desoxiguanosina 5'-trifosfato (dGTP) induce la reducción de adenosina 5'-difosfato (ADP); y el 2'-desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP) induce la reducción del guanosín 5'-difosfato (GDP) (Figura 1).

Las reductasas de clase IB no son inhibidas por dATP porque carecen de aproximadamente 50 aminoácidos N-terminales necesarios para el sitio de actividad alostérica. [ 24 ] Además, es importante que la actividad de la ribonucleótido reductasa esté bajo control transcripcional y postranscripcional porque la síntesis de ADN libre de daños depende de un conjunto equilibrado de desoxirribonucleótidos. [ 25 ] Las células eucariotas con reductasas de clase IA tienen un mecanismo de control negativo para desactivar la síntesis de dNTPs a medida que se acumulan. Este mecanismo protege a la célula de los efectos tóxicos y mutagénicos que pueden surgir de la sobreproducción de dNTPs porque los cambios en los conjuntos equilibrados de dNTPs conducen a daño en el ADN y muerte celular. [ 26 ] [ 27 ] Aunque, la sobreproducción de dNTPs o un suministro desequilibrado de ellos puede conducir a la incorporación errónea de nucleótidos en el ADN, el suministro de dNTPs puede permitir la reparación del ADN. p53R2 es una subunidad pequeña de la ribonucleótido reductasa que puede inducir dicha reparación. Los cambios dentro de este homólogo R2 inducido por p53 pueden causar una disminución del ADN mitocondrial y, en consecuencia, p53R2 actúa como un factor importante en el suministro de dNTP. [ 28 ]

RNR puede utilizar el modelo de morfeína de regulación alostérica . [ 29 ]

Importancia clínica

Cáncer

La ribonucleótido reductasa (RNR) es una enzima clave responsable de la síntesis de novo de desoxirribonucleótidos , esenciales para la replicación y reparación del ADN en todas las células vivas. Su importancia clínica radica en su papel central en la proliferación celular y la integridad genómica, lo que la convierte en un factor crítico en la biología del cáncer. En oncología, la actividad de la RNR suele estar elevada en las células malignas, donde favorece la rápida síntesis de ADN y el crecimiento tumoral. La sobreexpresión de subunidades específicas de la RNR, como la RRM2, se ha correlacionado con un mal pronóstico, una mayor quimiorresistencia y resultados desfavorables en diversos tipos de cáncer, como el cáncer de páncreas y la leucemia linfocítica crónica . El valor pronóstico de la expresión de la RNR, en particular de la subunidad RRM1, se ha explorado como biomarcador y como posible diana para terapias dirigidas . [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

Desde el punto de vista terapéutico, la RNR es una diana establecida para fármacos anticancerígenos; agentes como la gemcitabina y la hidroxiurea ejercen sus efectos al inhibir la RNR, interrumpiendo así la síntesis de ADN y comprometiendo la viabilidad de las células cancerosas. Se siguen investigando nuevos inhibidores y estrategias dirigidas a la RNR y sus subunidades para superar la resistencia a los fármacos y mejorar los resultados del tratamiento del cáncer. Además, la función crucial de la enzima en el mantenimiento del equilibrio de las reservas de desoxirribonucleótidos la posiciona como una diana no solo para la terapia del cáncer, sino también para el desarrollo de fármacos antimicrobianos y antivirales, dada su esencialidad en procariotas y algunos virus. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Si se puede detener la RNR, se puede detener la progresión del cáncer. Por lo tanto, esta enzima se considera una diana clásica para la terapéutica del cáncer. [ 37 ]

inhibidores

En general, los inhibidores de RNR de clase I se pueden dividir en tres grupos principales: inhibidores de la traducción, que bloquean la síntesis de la enzima; inhibidores de la dimerización, que impiden la asociación de las dos subunidades de RNR (R1 y R2); e inhibidores catalíticos, que inactivan la subunidad R1 y/o la subunidad R2. [ 22 ]

La RNR de clase I puede ser inhibida por péptidos similares al extremo C-terminal de RNR2. Estos péptidos pueden competir con RNR2 por la unión a RNR1, y como resultado, RNR1 no forma un complejo enzimáticamente activo con RNR2. [ 38 ] [ 39 ] Aunque el extremo C-terminal de las proteínas RNR2 es diferente entre especies, RNR2 puede interactuar con RNR1 entre especies. [ 40 ] Cuando el extremo C-terminal de RNR2 de ratón fue reemplazado por los residuos de aminoácidos (7 o 33) del extremo C-terminal de RNR2 de E. coli , la subunidad quimérica RNR2 aún se une a las subunidades RNR1 de ratón. Sin embargo, carecen de actividad enzimática debido probablemente a la eliminación de residuos involucrados en la transferencia del electrón del radical libre de la subunidad RNR2 a la subunidad RNR1. [ 39 ]

Los péptidos pequeños pueden inhibir específicamente la unión de las subunidades RNR2 con RNR1 cuando comparten una similitud significativa con el extremo C de RNR2 normal. [ 41 ] Esta inhibición de la unión de RNR2 a RNR1 se ha probado con éxito en el RNR del virus del herpes simple (HSV). Cuando se utilizó un oligómero de 7 aminoácidos (GAVVNDL) truncado del extremo C de la subunidad RNR2 en ensayos de competencia, impidió que el RNR2 normal formara un complejo enzimáticamente activo con RNR1. [ 42 ] Otros inhibidores peptídicos pequeños similares al extremo C de RNR2 también se han utilizado con éxito para inhibir la actividad enzimática del RNR del HSV y, por lo tanto, la replicación del HSV. [ 43 ] En modelos de ratones de queratitis estromal y neovascularización corneal ( enfermedad ocular por HSV ), se ha informado que un pequeño análogo del extremo C de RNR2, BILD 1263, inhibe el RNR y es eficaz para prevenir estas enfermedades. [ 44 ] En algunos casos, aunque el tratamiento con análogos pequeños del extremo C puede no detener la propagación de la enfermedad, aún pueden ayudar en la curación. En el HSV resistente al aciclovir (PAAr5), se ha informado que un pequeño inhibidor peptídico BILD 1633 es de 5 a 10 veces más potente que BILD 1263 contra la infección cutánea PAAr5. [ 45 ] Un enfoque de terapia combinada (BILD 1633 y aciclovir) es más eficaz para curar lesiones tópicas en ratones. Estos datos sugieren que los pequeños inhibidores peptídicos que compiten con RNR2 por la unión a RNR1 son útiles para prevenir la propagación del HSV.

El galio inhibe la RNR2 sustituyendo al Fe³⁺ en el sitio activo. El maltolato de galio es una forma de galio biodisponible por vía oral que aprovecha esta actividad inhibidora para tratar el cáncer, las infecciones y otras enfermedades. [ 46 ]

Los fármacos hidroxiurea [ 47 ] y gadolinio de motexafina interfieren con la acción de esta enzima. [ 48 ]

Referencias

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