Terapia dirigida

La terapia dirigida o terapia molecular dirigida es una de las principales modalidades de tratamiento médico ( farmacoterapia ) para el cáncer , ^[1] otras son la terapia hormonal y la quimioterapia citotóxica . Como una forma de medicina molecular , la terapia dirigida bloquea el crecimiento de las células cancerosas al interferir con moléculas específicas dirigidas necesarias para la carcinogénesis y el crecimiento del tumor , ^[2] en lugar de simplemente interferir con todas las células que se dividen rápidamente (por ejemplo, con la quimioterapia tradicional ). Debido a que la mayoría de los agentes para la terapia dirigida son biofarmacéuticos , el término terapia biológica a veces es sinónimo de terapia dirigida cuando se usa en el contexto de la terapia del cáncer (y, por lo tanto, se distingue de la quimioterapia, es decir, la terapia citotóxica). Sin embargo, las modalidades se pueden combinar; los conjugados anticuerpo-fármaco combinan mecanismos biológicos y citotóxicos en una terapia dirigida.

Otra forma de terapia dirigida implica el uso de enzimas diseñadas nanométricamente para unirse a una célula tumoral de tal manera que el proceso natural de degradación celular del cuerpo pueda digerir la célula y eliminarla eficazmente del cuerpo.

Se espera que las terapias dirigidas contra el cáncer sean más eficaces que las formas de tratamiento más antiguas y menos dañinas para las células normales. Muchas terapias dirigidas son ejemplos de inmunoterapia (que utiliza mecanismos inmunitarios para objetivos terapéuticos) desarrolladas por el campo de la inmunología del cáncer . Por lo tanto, como inmunomoduladores , son un tipo de modificadores de la respuesta biológica .

Las terapias dirigidas más exitosas son entidades químicas que se dirigen o se dirigen preferentemente a una proteína o enzima que porta una mutación u otra alteración genética que es específica de las células cancerosas y no se encuentra en el tejido huésped normal. Una de las terapias dirigidas moleculares más exitosas es imatinib , comercializado como Gleevec, que es un inhibidor de la cinasa con una afinidad excepcional por la proteína de oncofusión BCR-Abl , que es un fuerte impulsor de la tumorigénesis en la leucemia mieloide crónica . Aunque se emplea en otras indicaciones, imatinib es más eficaz apuntando a BCR-Abl. Otros ejemplos de terapias dirigidas moleculares dirigidas a oncogenes mutados incluyen PLX27892 que se dirige al B-raf mutante en el melanoma.

Existen terapias dirigidas para el cáncer de pulmón , cáncer colorrectal , cáncer de cabeza y cuello , cáncer de mama , mieloma múltiple , linfoma , cáncer de próstata , melanoma y otros cánceres. ^[1]^[3]^[4]

Por lo general, se requieren biomarcadores para ayudar a la selección de pacientes que probablemente responderán a una terapia dirigida determinada. ^[5]

La terapia co-dirigida implica el uso de uno o más agentes terapéuticos dirigidos a múltiples objetivos, por ejemplo PI3K y MEK, en un intento de generar una respuesta sinérgica ^[4] y prevenir el desarrollo de resistencia a los medicamentos. ^[6]^[7]

Los experimentos definitivos que demostraron que la terapia dirigida revertiría el fenotipo maligno de las células tumorales implicaron el tratamiento de células transformadas Her2/neu con anticuerpos monoclonales in vitro e in vivo por el laboratorio de Mark Greene y se informaron a partir de 1985. ^[8]

Algunos han cuestionado el uso del término, afirmando que los medicamentos que suelen asociarse con él no son lo suficientemente selectivos. ^[9] La frase aparece ocasionalmente entre comillas : "terapia dirigida". ^[10] Las terapias dirigidas también pueden describirse como "quimioterapia" o "quimioterapia no citotóxica", ya que "quimioterapia" significa estrictamente solo "tratamiento con sustancias químicas". Pero en el uso médico y general típico, "quimioterapia" ahora se usa principalmente específicamente para la quimioterapia citotóxica "tradicional".

Tipos

Las principales categorías de terapia dirigida actualmente son las moléculas pequeñas y los anticuerpos monoclonales .

Moléculas pequeñas

Muchos son inhibidores de la tirosina quinasa .

El imatinib (Gleevec, también conocido como STI–571) está aprobado para la leucemia mieloide crónica , el tumor del estroma gastrointestinal y algunos otros tipos de cáncer. Los primeros ensayos clínicos indican que el imatinib puede ser eficaz en el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans .
El gefitinib (Iressa, también conocido como ZD1839) se dirige a la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y está aprobado en los EE. UU. para el cáncer de pulmón de células no pequeñas .
Erlotinib (comercializado como Tarceva). Erlotinib inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico ^[11] y funciona a través de un mecanismo similar al del gefitinib. Se ha demostrado que el erlotinib aumenta la supervivencia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cuando se utiliza como terapia de segunda línea. Debido a este hallazgo, el erlotinib ha reemplazado al gefitinib en este contexto.
Sorafenib (Nexavar) ^[12]
Sunitinib (Sutent)
Dasatinib (Sprycel)
Lapatinib (Tykerb)
Nilotinib (Tasigna)
Bosutinib (Bosulif)
Ponatinib (Iclusig)
Asciminib (Scemblix)
El bortezomib (Velcade) es un fármaco inhibidor del proteasoma que induce la apoptosis y provoca la muerte celular de las células cancerosas al interferir con las proteínas. Está aprobado en los EE. UU. para tratar el mieloma múltiple que no ha respondido a otros tratamientos.
El modulador selectivo del receptor de estrógeno tamoxifeno se ha descrito como la base de la terapia dirigida. ^[13]
Inhibidores de la cinasa Janus , por ejemplo, tofacitinib aprobado por la FDA
Inhibidores de ALK , p. ej. crizotinib
Inhibidores de Bcl-2 (por ejemplo, venetoclax aprobado por la FDA , obatoclax en ensayos clínicos, navitoclax y gosipol ). ^[14]
Inhibidores de PARP (por ejemplo, olaparib , rucaparib , niraparib y talazoparib aprobados por la FDA )
Inhibidores de PI3K (por ejemplo, perifosina en un ensayo de fase III)
Apatinib es un inhibidor selectivo del receptor VEGF 2 que ha demostrado una actividad antitumoral alentadora en una amplia gama de neoplasias malignas en ensayos clínicos. ^[15] Apatinib se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el carcinoma gástrico metastásico , el cáncer de mama metastásico y el carcinoma hepatocelular avanzado . ^[16]
Zoptarelina doxorrubicina (AN-152) , doxorrubicina ligada a [D-Lys(6)]- LHRH , resultados de fase II para el cáncer de ovario. ^[17]
Inhibidores de BRAF ( vemurafenib , dabrafenib , LGX818 ) utilizados para tratar el melanoma metastásico que alberga la mutación BRAF V600E
Los inhibidores de MEK ( trametinib , MEK162 ) se utilizan en experimentos, a menudo en combinación con inhibidores de BRAF para tratar el melanoma.
Inhibidores de CDK , por ejemplo, PD-0332991 , LEE011 en ensayos clínicos
Inhibidores de Hsp90 , algunos en ensayos clínicos
Inhibidores de la vía Hedgehog (por ejemplo, vismodegib y sonidegib aprobados por la FDA ).
La salinomicina ha demostrado su potencia para matar células madre cancerosas tanto en tumores de mama creados en laboratorio como en tumores naturales en ratones.
VAL-083 (dianhidrogalactitol), un agente de focalización de ADN “primero en su clase” con un mecanismo de reticulación de ADN bifuncional único. ^[18]^{[19] Los ensayos clínicos patrocinados por} el NCI han demostrado actividad clínica contra varios tipos diferentes de cáncer, incluidos el glioblastoma , el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón . VAL-083 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 como un posible tratamiento para el glioblastoma (GBM) y el cáncer de ovario. A julio de 2017, se han registrado cuatro ensayos diferentes de VAL-083. ^[20]
Ibrutinib bloquea la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y se utiliza para tratar el linfoma de células del manto , la leucemia linfocítica crónica y la macroglobulinemia de Waldenström .

Conjugados farmacológicos de moléculas pequeñas

El vintafolide es un fármaco conjugado de molécula pequeña que consiste en una molécula pequeña que actúa sobre el receptor de folato. Actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el cáncer de ovario resistente al platino (ensayo PROCEED) y en un estudio de fase 2b (ensayo TARGET) en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). ^[21]

Inhibidores de la serina/treonina quinasa (moléculas pequeñas)

Temsirolimus (Torisel)
Everolimus (Afinitor)
Vemurafenib (Zelboraf)
Trametinib (Mekinist)
Dabrafenib (Tafinlar)

Anticuerpos monoclonales

Hay varios en desarrollo y unos pocos han sido autorizados por la FDA y la Comisión Europea. Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales autorizados son:

El pembrolizumab (Keytruda) se une a las proteínas PD-1 que se encuentran en las células T. El pembrolizumab bloquea la PD-1 y ayuda al sistema inmunológico a destruir las células cancerosas. ^[22] Se utiliza para tratar el melanoma , el linfoma de Hodgkin , el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y varios otros tipos de cáncer. ^[23]
Rituximab se dirige al CD20 que se encuentra en las células B. Se utiliza en el linfoma no Hodgkin.
Trastuzumab se dirige al receptor Her2/neu (también conocido como ErbB2) expresado en algunos tipos de cáncer de mama
Alemtuzumab
El cetuximab actúa sobre el receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR ). Está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico ^[24]^[25] y del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . ^[26]^[27]
El panitumumab también actúa sobre el EGFR. Está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico .
El bevacizumab se dirige al ligando VEGF circulante. Está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer de colon , cáncer de mama , cáncer de pulmón de células no pequeñas y se encuentra en fase de investigación en el tratamiento del sarcoma . Se ha recomendado su uso para el tratamiento de tumores cerebrales . ^[28]
Ipilimumab (Yervoy)
El brentuximab se dirige al CD30 y es útil en algunos tipos de linfoma .

Se están desarrollando muchos conjugados anticuerpo-fármaco (ADC). Véase también terapia enzimática con profármacos dirigida por anticuerpos (ADEPT).

Progreso y futuro

En Estados Unidos, el Programa de Desarrollo de Objetivos Moleculares (MTDP) del Instituto Nacional del Cáncer tiene como objetivo identificar y evaluar objetivos moleculares que puedan ser candidatos para el desarrollo de fármacos.

Véase también

Referencias

^ ab Cordo' V, van der Zwet JC, Canté-Barrett K, Pieters R, Meijerink JP (enero de 2021). "Leucemia linfoblástica aguda de células T: una hoja de ruta hacia terapias dirigidas". Blood Cancer Discovery . 2 (1): 19–31. doi : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0093 . PMC 8447273 . PMID 34661151.
^ "Definición de terapia dirigida – Diccionario de términos de cáncer del NCI".
^ "Terapias dirigidas contra el cáncer". Instituto Nacional del Cáncer . 15 de septiembre de 2021.
^ ab Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (abril de 2014). "Estrategias para la co-estrategia de la vía PI3K/AKT/mTOR en el CPCNP". Cancer Treatment Reviews . 40 (3): 445–456. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID 24055012.
^ Syn NL, Yong WP, Goh BC, Lee SC (agosto de 2016). "Panorama evolutivo del perfil molecular tumoral para la terapia personalizada contra el cáncer: una revisión exhaustiva". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 12 (8): 911–922. doi :10.1080/17425255.2016.1196187. PMID 27249175. S2CID 205908189.
^ Heavey S, Dowling P, Moore G, Barr MP, Kelly N, Maher SG, et al. (enero de 2018). "Desarrollo y caracterización de un panel de fosfatidilinositol 3-quinasa: diana mamífera de líneas celulares de cáncer de pulmón resistentes al inhibidor de la rapamicina". Scientific Reports . 8 (1): 1652. Bibcode :2018NatSR...8.1652H. doi :10.1038/s41598-018-19688-1. PMC 5786033 . PMID 29374181.
^ Heavey S, Godwin P, Baird AM, Barr MP, Umezawa K, Cuffe S, et al. (octubre de 2014). "Orientación estratégica del eje PI3K-NFκB en el CPNM resistente al cisplatino". Cancer Biology & Therapy . 15 (10): 1367–1377. doi :10.4161/cbt.29841. PMC 4130730 . PMID 25025901.
^ Perantoni AO, Rice JM, Reed CD, Watatani M, Wenk ML (septiembre de 1987). "Secuencias de oncogenes neu activados en tumores primarios del sistema nervioso periférico inducidos en ratas por exposición transplacentaria a etilnitrosourea". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (17): 6317–6321. Bibcode :1987PNAS...84.6317P. doi : 10.1073/pnas.84.17.6317 . PMC 299062 . PMID 3476947.
Drebin JA, Link VC, Weinberg RA, Greene MI (diciembre de 1986). "Inhibición del crecimiento tumoral por un anticuerpo monoclonal reactivo con un antígeno tumoral codificado por un oncogén". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (23): 9129–9133. Bibcode :1986PNAS...83.9129D. doi : 10.1073/pnas.83.23.9129 . PMC 387088 . PMID 3466178.
Drebin JA, Link VC, Stern DF, Weinberg RA, Greene MI (julio de 1985). "Modulación descendente de un producto proteico oncogénico y reversión del fenotipo transformado mediante anticuerpos monoclonales". Cell . 41 (3): 697–706. doi :10.1016/S0092-8674(85)80050-7. PMID 2860972. S2CID 26000048.
^ Zhukov NV, Tjulandin SA (mayo de 2008). "Terapia dirigida en el tratamiento de tumores sólidos: la práctica contradice la teoría". Bioquímica. Biokhimiia . 73 (5): 605–618. doi :10.1134/S000629790805012X. PMID 18605984. S2CID 1223977.
^ Markman M (2008). "La promesa y los peligros de la 'terapia dirigida' del cáncer de ovario avanzado". Oncología . 74 (1–2): 1–6. doi :10.1159/000138349. PMID 18536523. S2CID 44821306.
^ Katzel JA, Fanucchi MP, Li Z (enero de 2009). "Avances recientes de una nueva terapia dirigida en el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Journal of Hematology & Oncology . 2 (1): 2. doi : 10.1186/1756-8722-2-2 . PMC 2637898 . PMID 19159467.
^ Lacroix M (2014). Terapias dirigidas contra el cáncer. Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers. ISBN 978-1-63321-687-7.
^ Jordan VC (enero de 2008). "Tamoxifeno: catalizador para el cambio a la terapia dirigida". Revista Europea del Cáncer . 44 (1): 30–38. doi :10.1016/j.ejca.2007.11.002. PMC 2566958 . PMID 18068350.
^ Warr MR, Shore GC (diciembre de 2008). "Pequeños antagonistas de Bcl-2 como terapia dirigida en oncología". Oncología actual . 15 (6): 256–261. doi :10.3747/co.v15i6.392. PMC 2601021 . PMID 19079626.
^ Li J, Zhao X, Chen L, Guo H, Lv F, Jia K, et al. (octubre de 2010). "Seguridad y farmacocinética del nuevo inhibidor selectivo del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular YN968D1 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas". BMC Cancer . 10 : 529. doi : 10.1186/1471-2407-10-529 . PMC 2984425 . PMID 20923544.
^ "Apatinib". ensayosclinicos.gov .
^ "Estudio de fase II de AEZS-108 (AN-152), un análogo citotóxico de LHRH dirigido, en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino y con receptor de LHRH positivo". 2010.
^ Zhai B, Gobielewska A, Steino A, Bacha JA, Brown DM, Niclou S, Daugaard M (diciembre de 2016). "Mecanismos moleculares del dianhidrogalactitol (VAL-083) para superar la quimiorresistencia en el glioblastoma". Revista Europea del Cáncer . 69 : S119. doi :10.1016/S0959-8049(16)32955-0.
^ Steino A, He G, Bacha JA, Brown DM, Siddik Z (julio de 2017). "Respuesta del daño del ADN al dianhidrogalactitol (VAL-083) en células de cáncer de pulmón de células no pequeñas deficientes en p53". Cancer Research . 77 (13 Suplemento): 1429. doi :10.1158/1538-7445.AM2017-1429.
^ "Ensayos clínicos del VAL-083". ClinicalTrials.Gov . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.
^ "Merck y Endocyte en un acuerdo de desarrollo". dddmag.com . 25 de abril de 2012.
^ "Keytruda". Instituto Nacional del Cáncer. 2 de febrero de 2011.
^ "Uso de pembrolizumab en el cáncer". Instituto Nacional del Cáncer. 18 de septiembre de 2014.
^ "Kit PCR Therascreen KRAS RGQ – P110030". Aprobaciones y autorizaciones de dispositivos . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. 6 de julio de 2012.
^ Agencia Europea de Medicamentos (junio de 2014). “Resumen de las características del producto de Erbitux® (PDF)”. 19 de noviembre de 2015.
^ “Cetuximab (Erbitux). Acerca del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos”. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. 16 de noviembre de 2015.
^ "Merck KGaA: La Comisión Europea aprueba Erbitux para uso de primera línea en cáncer de cabeza y cuello" 2015-11-16
^ Pollack A (31 de marzo de 2009). "El panel de la FDA respalda a Avastin para tratar tumores cerebrales". New York Times . Consultado el 13 de agosto de 2009 .

Enlaces externos

Base de datos de terapias dirigidas (TTD) [1] del Proyecto de Mapa Molecular del Melanoma [2]
Hoja informativa sobre terapia dirigida del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.
Oncología molecular: terapia basada en receptores Número especial del Journal of Clinical Oncology (10 de abril de 2005) dedicado a terapias dirigidas en el tratamiento del cáncer
Terapia dirigida a pacientes con cáncer de mama New England Journal of Medicine (2004)
Aceite de cannabis medicinal para combatir tumores: lista de publicaciones de España

[BCDtargetedTherapy-1] Cordo' V, van der Zwet JC, Canté-Barrett K, Pieters R, Meijerink JP (enero de 2021). "Leucemia linfoblástica aguda de células T: una hoja de ruta hacia terapias dirigidas". Blood Cancer Discovery . 2 (1): 19–31. doi : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0093 . PMC 8447273 . PMID 34661151.

[NCI-TT-def-2] "Definición de terapia dirigida – Diccionario de términos de cáncer del NCI".

[NCI-TT-tutorials-3] "Terapias dirigidas contra el cáncer". Instituto Nacional del Cáncer . 15 de septiembre de 2021.

[pmid_24055012-4] Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (abril de 2014). "Estrategias para la co-estrategia de la vía PI3K/AKT/mTOR en el CPCNP". Cancer Treatment Reviews . 40 (3): 445–456. doi :10.1016/j.ctrv.2013.08.006. PMID 24055012.

[5] Syn NL, Yong WP, Goh BC, Lee SC (agosto de 2016). "Panorama evolutivo del perfil molecular tumoral para la terapia personalizada contra el cáncer: una revisión exhaustiva". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 12 (8): 911–922. doi :10.1080/17425255.2016.1196187. PMID 27249175. S2CID 205908189.

[6] Heavey S, Dowling P, Moore G, Barr MP, Kelly N, Maher SG, et al. (enero de 2018). "Desarrollo y caracterización de un panel de fosfatidilinositol 3-quinasa: diana mamífera de líneas celulares de cáncer de pulmón resistentes al inhibidor de la rapamicina". Scientific Reports . 8 (1): 1652. Bibcode :2018NatSR...8.1652H. doi :10.1038/s41598-018-19688-1. PMC 5786033 . PMID 29374181.

[7] Heavey S, Godwin P, Baird AM, Barr MP, Umezawa K, Cuffe S, et al. (octubre de 2014). "Orientación estratégica del eje PI3K-NFκB en el CPNM resistente al cisplatino". Cancer Biology & Therapy . 15 (10): 1367–1377. doi :10.4161/cbt.29841. PMC 4130730 . PMID 25025901.

[8] Perantoni AO, Rice JM, Reed CD, Watatani M, Wenk ML (septiembre de 1987). "Secuencias de oncogenes neu activados en tumores primarios del sistema nervioso periférico inducidos en ratas por exposición transplacentaria a etilnitrosourea". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (17): 6317–6321. Bibcode :1987PNAS...84.6317P. doi : 10.1073/pnas.84.17.6317 . PMC 299062 . PMID 3476947.
Drebin JA, Link VC, Weinberg RA, Greene MI (diciembre de 1986). "Inhibición del crecimiento tumoral por un anticuerpo monoclonal reactivo con un antígeno tumoral codificado por un oncogén". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (23): 9129–9133. Bibcode :1986PNAS...83.9129D. doi : 10.1073/pnas.83.23.9129 . PMC 387088 . PMID 3466178.
Drebin JA, Link VC, Stern DF, Weinberg RA, Greene MI (julio de 1985). "Modulación descendente de un producto proteico oncogénico y reversión del fenotipo transformado mediante anticuerpos monoclonales". Cell . 41 (3): 697–706. doi :10.1016/S0092-8674(85)80050-7. PMID 2860972. S2CID 26000048.

[pmid18605984-9] Zhukov NV, Tjulandin SA (mayo de 2008). "Terapia dirigida en el tratamiento de tumores sólidos: la práctica contradice la teoría". Bioquímica. Biokhimiia . 73 (5): 605–618. doi :10.1134/S000629790805012X. PMID 18605984. S2CID 1223977.

[pmid18536523-10] Markman M (2008). "La promesa y los peligros de la 'terapia dirigida' del cáncer de ovario avanzado". Oncología . 74 (1–2): 1–6. doi :10.1159/000138349. PMID 18536523. S2CID 44821306.

[pmid19159467-11] Katzel JA, Fanucchi MP, Li Z (enero de 2009). "Avances recientes de una nueva terapia dirigida en el cáncer de pulmón de células no pequeñas". Journal of Hematology & Oncology . 2 (1): 2. doi : 10.1186/1756-8722-2-2 . PMC 2637898 . PMID 19159467.

[12] Lacroix M (2014). Terapias dirigidas contra el cáncer. Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers. ISBN 978-1-63321-687-7.

[pmid18068350-13] Jordan VC (enero de 2008). "Tamoxifeno: catalizador para el cambio a la terapia dirigida". Revista Europea del Cáncer . 44 (1): 30–38. doi :10.1016/j.ejca.2007.11.002. PMC 2566958 . PMID 18068350.

[pmid19079626-14] Warr MR, Shore GC (diciembre de 2008). "Pequeños antagonistas de Bcl-2 como terapia dirigida en oncología". Oncología actual . 15 (6): 256–261. doi :10.3747/co.v15i6.392. PMC 2601021 . PMID 19079626.

[15] Li J, Zhao X, Chen L, Guo H, Lv F, Jia K, et al. (octubre de 2010). "Seguridad y farmacocinética del nuevo inhibidor selectivo del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular YN968D1 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas". BMC Cancer . 10 : 529. doi : 10.1186/1471-2407-10-529 . PMC 2984425 . PMID 20923544.

[16] "Apatinib". ensayosclinicos.gov .

[17] "Estudio de fase II de AEZS-108 (AN-152), un análogo citotóxico de LHRH dirigido, en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino y con receptor de LHRH positivo". 2010.

[18] Zhai B, Gobielewska A, Steino A, Bacha JA, Brown DM, Niclou S, Daugaard M (diciembre de 2016). "Mecanismos moleculares del dianhidrogalactitol (VAL-083) para superar la quimiorresistencia en el glioblastoma". Revista Europea del Cáncer . 69 : S119. doi :10.1016/S0959-8049(16)32955-0.

[19] Steino A, He G, Bacha JA, Brown DM, Siddik Z (julio de 2017). "Respuesta del daño del ADN al dianhidrogalactitol (VAL-083) en células de cáncer de pulmón de células no pequeñas deficientes en p53". Cancer Research . 77 (13 Suplemento): 1429. doi :10.1158/1538-7445.AM2017-1429.

[20] "Ensayos clínicos del VAL-083". ClinicalTrials.Gov . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.

[21] "Merck y Endocyte en un acuerdo de desarrollo". dddmag.com . 25 de abril de 2012.

[22] "Keytruda". Instituto Nacional del Cáncer. 2 de febrero de 2011.

[23] "Uso de pembrolizumab en el cáncer". Instituto Nacional del Cáncer. 18 de septiembre de 2014.

[24] "Kit PCR Therascreen KRAS RGQ – P110030". Aprobaciones y autorizaciones de dispositivos . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. 6 de julio de 2012.

[25] Agencia Europea de Medicamentos (junio de 2014). “Resumen de las características del producto de Erbitux® (PDF)”. 19 de noviembre de 2015.

[26] “Cetuximab (Erbitux). Acerca del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos”. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. 16 de noviembre de 2015.

[27] "Merck KGaA: La Comisión Europea aprueba Erbitux para uso de primera línea en cáncer de cabeza y cuello" 2015-11-16

[28] Pollack A (31 de marzo de 2009). "El panel de la FDA respalda a Avastin para tratar tumores cerebrales". New York Times . Consultado el 13 de agosto de 2009 .