Rintatolimod

Rintatolimod , vendido bajo el nombre comercial Ampligen , es un medicamento destinado al tratamiento de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC). ^{[ 1 ]} Existe cierta evidencia de que puede mejorar algunos síntomas de la EM/SFC. ^{[ 1 ]}

Es un fármaco inmunomodulador de ARN de doble cadena similar al ARN poli I:C prototípico . Fue sintetizado por primera vez en la década de 1970 y es fabricado por AIM ImmunoTech (anteriormente conocida como Hemispherx Biopharma). ^{[ 2 ]}

Aunque Ampligen fue inicialmente autorizado para su uso en Canadá en 1997, ^{[ 3 ]} y obtuvo la designación de medicamento huérfano para el tratamiento del SFC/EM en la Unión Europea en 2000, su uso está aprobado únicamente en Argentina. ^{[ 4 ] [ 5 ]} Su estatus en Canadá, según información posterior, es el de Programa de Uso Especial. ^{[ 5 ]} Rintatolimod aún no ha sido aprobado como medicamento de prescripción legal para tratar ninguna afección, enfermedad o síntoma formalmente definido en los Estados Unidos de América; la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) todavía lo clasifica como un medicamento experimental.

En 2007, Hemispherx presentó una solicitud de nuevo fármaco ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para comercializar y vender rintatolimod para el tratamiento del SFC, ^{[ 6 ]} pero esta fue rechazada en diciembre de 2009, porque la FDA concluyó que los dos ensayos controlados aleatorios "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia" ^{[ 7 ] [ 8 ]} y "debido a deficiencias clínicas, estadísticas, de farmacología clínica, no clínicas, de calidad del producto y de inspección de instalaciones". ^{[ 9 ]} La FDA solicitó a Hemispherx que realizara al menos un ensayo controlado adicional para demostrar la eficacia en el tratamiento del SFC/EM. En agosto de 2012, Hemispherx presentó análisis adicionales de los datos del ensayo clínico original , pero no presentó ensayos adicionales para su revisión. Cuatro meses después, un comité de la FDA votó 8-5 en contra de la aprobación de rintatolimod, citando nuevamente datos insuficientes. ^{[ 9 ]} Hay dos usos de etiqueta abierta en los EE. UU., bajo el Dr. Dan Peterson en Nevada y el Dr. Charles Lapp en Carolina del Norte. ^{[ 10 ]}

Ampligen continúa siendo evaluado y, a partir de mayo de 2021, es objeto de ensayos de fase 2 y fase 3 para el posible tratamiento de la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) y varios tipos de cáncer.

Hasta 2021, existe evidencia científica limitada que respalde la eficacia terapéutica de rintatolimod en el tratamiento del SFC. El número de estudios de ensayos clínicos en humanos, doble ciego y controlados con placebo, publicados en revistas revisadas por pares de buena reputación es muy escaso. Sin embargo, existe una pequeña cantidad de evidencia de estudios clínicos preliminares de alcance limitado que indica que la administración de rintatolimod puede mejorar la calidad de vida diaria de las personas diagnosticadas con SFC. ^{[ 1 ]} Rintatolimod fue diseñado con la intención terapéutica de preservar el funcionamiento saludable de las células humanas al mejorar la inmunorresistencia de cada célula a los virus activamente invasivos y a las células tumorales humanas de proliferación incontrolable, por ejemplo, los crecimientos cancerosos. Por lo tanto, si se demuestra que rintatolimod es eficaz en su función original prevista como un compuesto para mejorar la resistencia de las células humanas a los virus y tumores, algunos profesionales médicos plantean la hipótesis de que podría actuar sinérgicamente con otros fármacos antivirales para prevenir las infecciones humanas por influenza aviar si se administra conjuntamente con ellos. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Una revisión independiente de los ensayos de rintatolimod en SFC se publicó en el número de diciembre de 2006 del Journal of Clinical Virology . ^{[ 13 ]} Concluyó que Ampligen ha sido "generalmente bien tolerado", con una "baja incidencia de toxicidad clínica", particularmente en comparación con la toxicidad de las enfermedades que se utiliza para tratar. "No se han producido problemas de seguridad graves tras la administración de aproximadamente 75 000 dosis IV (más comúnmente 400  mg) dos veces por semana durante períodos de hasta un año o más. Los estudios de toxicidad en animales respaldan esta observación en humanos, y los primates demuestran el mayor margen de seguridad." ^{[ 14 ]} Se ha producido una leve reacción de rubor en aproximadamente el 15 % de los pacientes, y los efectos secundarios notificados con menos frecuencia incluyen escalofríos , fiebre , malestar general , leucopenia , neutropenia y leucocitosis . Algunos de estos efectos secundarios pueden atribuirse a una reacción de Herxheimer transitoria en respuesta a la muerte del patógeno. Según Hemispherx y los testimonios de los pacientes, los efectos secundarios, cuando se presentan, generalmente desaparecen en 3 a 4 meses o menos. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Uno de los mecanismos de acción de este fármaco consiste en estimular el sistema inmunitario innato , también llamado sistema inmunitario inespecífico, que constituye la primera línea de defensa. Según un estudio publicado en el Journal of Immunology ^{[ 17 ]} y reflejado en un comunicado de prensa de Hemispherx ^{[ 18 ]} , el rintatolimod estimula el sistema inmunitario innato al unirse a los receptores tipo Toll 3 (TLR-3) y activarlos para generar una respuesta inmunitaria de amplio espectro. Los receptores TLR-3 se localizan intracelularmente en las membranas de los endosomas. Forman parte de una familia de receptores de "reconocimiento de patrones" que detectan patógenos de inmediato, mucho antes de que la inmunidad adaptativa, más lenta , pueda intervenir contra los invasores extraños. Estos receptores son fundamentales para la primera línea de defensa inmunológica contra una amplia gama de patógenos, incluidos virus y cáncer.

El mecanismo de acción del rintatolimod en relación con el SFC no está del todo claro, pero se cree que involucra la enzima RNasa L. ^{[ 19 ]} El rintatolimod es un ARN bicatenario (dsRNA), y se cree que cuando el TLR-3 detecta un dsRNA, transmite un mensaje a las células para que produzcan interferones (IFN) . ^{[ 20 ]} Los IFN son un grupo de moléculas de señalización liberadas por las células en respuesta a la presencia de virus o bacterias patógenas. Estas moléculas de señalización activan (entre otras cosas) las defensas protectoras del sistema inmunitario que erradican los patógenos. Uno de estos mecanismos de defensa que se cree que activa el rintatolimod es la producción de la enzima RNasa L. Esta enzima degrada el ARN, tanto viral como celular. La degradación del ARN previene la replicación viral y celular, y la destrucción de todo el ARN dentro de un virus o célula es el último paso antes de la apoptosis o muerte celular. La acumulación de una forma inactiva de RNasa L puede estar asociada con el SFC. ^{[ 21 ]}

El desarrollo de rintatolimod evolucionó a partir de una síntesis realizada en la década de 1960 por Merck & Co. , un compuesto de ARN de doble cadena con residuos de ácido inosínico y citidílico (poli I:poli C o poli I:C). El poli I:C inhibía el crecimiento tumoral al inducir la producción de IFN, pero era demasiado tóxico para su uso. A mediados de la década de 1970, William A. Carter, investigador postdoctoral de la Universidad Johns Hopkins , modificó la molécula de ARN de doble cadena añadiendo moléculas de ácido uridílico a intervalos específicos a lo largo de la cadena de ARN. El nuevo compuesto, denominado Ampligen (por AMPLIfied GENetic activity), estimulaba la producción de interferón como el poli I:C, pero con una toxicidad mucho menor. ^{[ 22 ]} También se le conoce como "poli I:poli C12U".

El Dr. Carter fundó una empresa basada en el compuesto y obtuvo la licencia de Johns Hopkins. A finales de la década de 1980, Carter y su empresa, HEM Research, Inc., buscaban usos terapéuticos para humanos del rintatolimod, así como usos no terapéuticos, como pruebas de diagnóstico del VIH y la protección de plantas contra patógenos. ^{[ 23 ]}

El rintatolimod se probó en ensayos clínicos en Estados Unidos a partir de 1988, después de que DuPont invirtiera 30 millones de dólares en Hemispherx. El éxito inicial en un pequeño ensayo para el tratamiento del SIDA fue seguido por dificultades para persuadir a la FDA de que autorizara ensayos a gran escala. Para 1991, se creía que la posibilidad de obtener la aprobación para un ensayo a gran escala en Estados Unidos había desaparecido. Hemispherx comenzó entonces a trasladar los ensayos clínicos a Canadá y Bélgica . ^{[ 24 ]}

En Bélgica, rintatolimod ha estado disponible para su uso desde que el ensayo del fármaco comenzó en mayo de 1996. También ha estado disponible bajo el Programa de Acceso Especial de Canadá para el tratamiento del SFC y el VIH desde 1996, con los derechos de comercialización controlados por Biovail Corporation International. ^{[ 25 ]} Un acuerdo entre la empresa española Esteve y Hemispherx en 2002 otorgó a Esteve los derechos para realizar ensayos clínicos por su cuenta en España , Portugal y Andorra . ^{[ 26 ]} Bioclones (PTY) Ltd, una empresa con sede en el Reino Unido , obtuvo los derechos exclusivos de comercialización de rintatolimod en el Reino Unido , Irlanda y varios países del hemisferio sur. ^{[ 27 ]} El acuerdo de comercialización con Bioclones se rescindió en 2005. ^{[ 28 ]} A lo largo de su historia de desarrollo, rintatolimod ha recibido varias designaciones, incluyendo "producto de medicamento huérfano" y "autorización de venta de recuperación de costos compasivos de emergencia", ambas de la FDA, y el reconocimiento de resultados clínicos "prometedores" basado en la evaluación de ciertos informes clínicos resumidos (AHRQ, Agencia para la Calidad de la Investigación en Salud). ^{[ 29 ]}

Según el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU ., "El síndrome de fatiga crónica es una enfermedad caracterizada por fatiga profunda, disfunción cognitiva, anomalías del sueño, manifestaciones autonómicas, dolor y otros síntomas que empeoran con cualquier tipo de esfuerzo. El SFC puede afectar gravemente la capacidad de los pacientes para llevar una vida normal". ^{[ 30 ]} En octubre de 2007, Hemispherx BioPharma presentó su primera solicitud de nuevo fármaco (NDA) a la FDA para rintatolimod para el tratamiento del SFC. En diciembre de 2007, la agencia consideró la solicitud incompleta, citando deficiencias que incluían la falta de rango de dosis, planes de análisis estadístico inconsistentes con los protocolos, discrepancias en la base de datos y falta de datos de farmacología clínica y carcinogenicidad . ^{[ 9 ]} A principios de 2009, Hemispherx volvió a presentar rintatolimod para la aprobación de la FDA para el tratamiento del SFC. La FDA programó su decisión para el 25 de mayo de ese año y la pospuso dos veces. ^{[ 31 ] [ 32 ]} La empresa recibió una Carta de Respuesta Completa de la agencia sobre la NDA de rintatolimod en diciembre de 2009, solicitando datos adicionales. ^{[ 33 ]}

En 2007, y nuevamente durante la pandemia de gripe porcina de 2009 , Carter dijo que el rintatolimod también podría usarse como refuerzo de la vacuna contra la gripe H1N1 , citando estudios in vitro con Ampligen y los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir (nombres comerciales Tamiflu y Relenza). ^{[ 34 ]}

Hemispherx Biopharma continúa trabajando con la FDA en la aprobación de rintatolimod para el tratamiento del SFC. El 20 de diciembre de 2012, un Comité Asesor de la FDA votó a favor de la seguridad de rintatolimod para uso comercial (votación de 8 a 5), ​​pero no a favor de su eficacia (4 a 9). ^{[ 35 ]} La Carta de Respuesta Completa solicitó más datos de estudio antes de la aprobación de rintatolimod. ^{[ 9 ]} El 12 de enero de 2015, la compañía publicó nuevos hallazgos de estudios in vitro que muestran que la baja función de las células asesinas naturales se asocia con una mayor gravedad de los síntomas de la enfermedad del SFC, y que el tratamiento con rintatolimod aumenta la actividad promedio de las células NK en más del 100%. El nuevo informe del estudio, "Baja actividad de las células asesinas naturales (NK) observada en todo el espectro de la enfermedad del síndrome de fatiga crónica (SFC)", se ha presentado como un artículo científico para su revisión por pares y publicación. Además de los nuevos hallazgos del estudio, el artículo resume seis publicaciones que respaldan los resultados con más de 150 pacientes con SFC, correlacionando el aumento de la debilidad en el SFC con la baja actividad de las células NK. ^{[ 36 ]} Actualmente se están realizando ensayos clínicos para determinar si el aumento de la actividad de las células NK mediante rintatolimod in vivo se asocia con una menor gravedad de la enfermedad del SFC y un aumento de la resistencia física y las medidas de rendimiento. ^{[ 36 ]}

Aunque Ampligen fue inicialmente autorizado para su uso en Canadá en 1997, ^{[ 3 ]} y obtuvo la designación de medicamento huérfano para el tratamiento del SFC en la Unión Europea en 2000, su uso está aprobado únicamente en Argentina. ^{[ 4 ] [ 5 ]} En Canadá, su estatus es el de Programa de Acceso Especial, a través del programa My Tomorrows establecido en Ámsterdam. ^{[ 5 ] [ 37 ]} Hasta el momento, no cuenta con la aprobación de la FDA y está clasificado como experimental en Estados Unidos.

Fue aprobado para su uso en Argentina y pronto estará listo para su comercialización. El interés aumentó en ese país tras un incremento en el número de casos de EM/SFC después de la epidemia de SARS en 2002-2003. Argentina prevé un aumento similar en los casos de EM/SFC causados ​​por el SARS-CoV-2. ^{[ 10 ]}

En 2007, Hemispherx presentó una solicitud de nuevo fármaco ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para comercializar y vender rintatolimod para el tratamiento del SFC, ^{[ 6 ]} pero esta fue rechazada en diciembre de 2009, porque la FDA concluyó que los dos ensayos controlados aleatorios "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia" ^{[ 7 ] [ 8 ]} y "debido a deficiencias clínicas, estadísticas, de farmacología clínica, no clínicas, de calidad del producto y de inspección de instalaciones". ^{[ 9 ]} La FDA solicitó a Hemispherx que realizara al menos un ensayo controlado adicional para demostrar la eficacia en el tratamiento del SFC.

En agosto de 2012, Hemispherx presentó análisis adicionales de los datos del ensayo clínico original a la FDA, pero no presentó ensayos adicionales para su revisión. Cuatro meses después, un comité de la FDA votó 8-5 en contra de la aprobación de rintatolimod, citando nuevamente datos insuficientes. ^{[ 9 ]}

Se sigue trabajando en el fármaco, pero hasta mayo de 2021 no había recibido la aprobación de la FDA de EE. UU. Actualmente se utiliza en un estudio abierto en EE. UU., bajo la supervisión del Dr. Dan Peterson en Nevada. ^{[ 10 ]}

A partir de 2022, rintatolimod fue aprobado en Argentina y está listo para "Lanzarse pendiente de la autorización de exportación de la FDA" ^{[ 38 ].}

En 1998 y 2000, Hemispherx recibió notificaciones de infracción de la FDA por promocionar rintatolimod como seguro y eficaz antes de la aprobación de la FDA, en violación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . ^{[ 39 ] [ 40 ]}

También a finales de la década de 1990, Manuel Asensio informó sobre Hemispherx, afirmando que la empresa estaba sobrevalorada. Criticó a Hemispherx y los resultados de su rintatolimod, ^{[ 41 ]} alegando diversas irregularidades , incluyendo acusaciones de negarse a suministrar rintatolimod una vez finalizados los ensayos clínicos, ^{[ 42 ]} y de publicar resultados engañosos para ampliar los mercados de rintatolimod. ^{[ 41 ]}

En 1998, Hemispherx Biopharma presentó una demanda contra Asensio y su empresa, alegando difamación, conspiración e interferencia en sus relaciones comerciales mediante un plan de venta en corto. ^{[ 28 ]} Después de que un jurado rechazara las acusaciones de difamación contra Asensio, se declaró la nulidad del juicio. ^{[ 43 ]}

El 2 de noviembre de 1999, Mary Schweitzer, una paciente con SFC que había sido tratada con rintatolimod, planteó la pregunta de por qué Ampligen nunca había sido aprobado rápidamente por las autoridades de salud pública de EE. UU. en el Comité Coordinador del Síndrome de Fatiga Crónica del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE . UU. ^{[ 44 ]} El activismo popular para la aprobación de Ampligen por la FDA creció y continúa. Los esfuerzos en 2015 para impulsar la aprobación de Ampligen por la FDA incluyen peticiones, apelaciones para una audiencia en el Congreso ^{[ 45 ]} y la organización de grupos populares en redes sociales. ^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}

Adam Feuerstein, periodista de The Street , ^{[ 50 ]} ha publicado varios artículos que critican duramente a Hemispherx BioPharma, Inc. En junio de 2009, Feuerstein alegó que la empresa estaba "buscando desviar la atención de los inversores de la demora en la aprobación de Ampligen como tratamiento para el síndrome de fatiga crónica" mediante la emisión de tres comunicados de prensa en siete días sobre una investigación de 2007 sobre posibles aplicaciones de Ampligen como refuerzo de la vacuna antigripal, en la que Hemispherx afirmaba que Ampligen podría usarse contra la gripe porcina H1N1. ^{[ 51 ]} Este artículo también alegaba que los comunicados de prensa eran engañosos, porque implicaban que la investigación se había realizado en 2009. Cuando Hemispherx ofreció Ampligen como una posible vacuna o refuerzo contra la H1N1, el gobierno estadounidense la rechazó, y Feuerstein escribió: "Hemispherx Biopharma ha sido excluida de los esfuerzos del gobierno estadounidense para almacenar vacunas contra la gripe H1N1". ^{[ 52 ]}

Rintatolimod se ha estudiado en humanos desde 1994. ^{[ 53 ]} A principios de 2015, el estudio abierto AMP 511 de rintatolimod en SFC todavía estaba reclutando participantes. ^{[ 54 ]} Los estudios abiertos se utilizan normalmente cuando el ensayo controlado ha terminado y el tratamiento continúa para que los sujetos y los controles puedan seguir recibiendo el fármaco en investigación hasta que se obtenga la aprobación de comercialización. ^{[ 55 ]} La dirección de Hemispherx había incumplido varios plazos objetivo para la presentación de la NDA en el pasado, incluyendo finales de 2005, el tercer trimestre de 2006 y el primer trimestre de 2007. ^{[ 56 ]} En octubre de 2007, se presentó la NDA de Ampligen ante la FDA de EE. UU. ^{[ 6 ] [ 57 ]} En diciembre de 2009, la FDA emitió una carta de respuesta completa rechazando la solicitud de nuevo fármaco de Hemispherx para el tratamiento del SFC con rintatolimod. La FDA concluyó que los dos ensayos clínicos aleatorizados "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia". La agencia recomendó un mínimo de un estudio adicional de seis meses con 300 pacientes y estudios de carcinogenicidad en roedores.

Rintatolimod se administra por vía intravenosa . Generalmente se administra dos veces por semana durante periodos de un año o más. En 2007 se habían completado dos estudios toxicológicos que establecieron la seguridad de los métodos de administración intranasal e intramucosa de Ampligen como inmunoestimulante de vacunas. ^{[ 16 ] : 20} Hemispherx ha llevado a cabo investigaciones sobre versiones orales de rintatolimod utilizando tecnología de ácidos nucleicos relacionada con rintatolimod. ^{[ 58 ] [ 59 ]}

• Página de Hemispherx Ampligen
• Preguntas frecuentes sobre Ampligen (1996)
• Página principal de Hemispherx Ampligen con estado actualizado: a partir de 2022, ahora aprobado, "Lanzamiento pendiente de autorización de exportación de la FDA".