Upadacitinib

Upadacitinib , vendido bajo la marca Rinvoq , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide , la artritis psoriásica , la dermatitis atópica , la colitis ulcerosa , la enfermedad de Crohn , la espondilitis anquilosante y la espondiloartritis axial . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Upadacitinib es un inhibidor de la Janus quinasa (JAK) que actúa bloqueando la acción de las enzimas llamadas Janus quinasas . ^{[ 9 ] [ 13 ] [ 10 ]} Estas enzimas participan en la activación de procesos que conducen a la inflamación, y el bloqueo de su efecto permite controlar la inflamación en las articulaciones. ^{[ 10 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores (resfriado común, sinusitis), náuseas, tos y fiebre. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Upadacitinib fue aprobado para uso médico tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea en 2019. ^{[ 10 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

Upadacitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la espondilitis anquilosante y la espondiloartritis axial. ^{[ 9 ]}

Upadacitinib está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos que no han respondido adecuadamente o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). ^{[ 10 ]} Upadacitinib puede utilizarse como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros FARME no biológicos. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 16 ]}

Upadacitinib fue aprobado en enero de 2022 por la FDA para el tratamiento de adultos y niños de doce años o más con dermatitis atópica refractaria al tratamiento de moderada a grave. ^{[ 9 ] [ 17 ]}

Upadacitinib fue aprobado en marzo de 2022 por la FDA para el tratamiento de adultos con colitis ulcerosa de actividad moderada a grave que no respondieron al tratamiento con fármacos anti-TNF (por ejemplo, infliximab ). ^{[ 18 ]}

Upadacitinib fue aprobado en febrero de 2023 por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (MHRA) para tratar a adultos con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave . ^{[ 19 ] [ 20 ]}

En abril de 2023, upadacitinib fue aprobado en la UE para el tratamiento de la enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave en adultos. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

En mayo de 2023, la FDA aprobó upadacitinib para el tratamiento de adultos con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más bloqueadores del TNF. ^{[ 9 ] [ 24 ] [ 25 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exige una advertencia destacada para tofacitinib, baricitinib y upadacitinib que incluya información sobre los riesgos de eventos cardíacos graves, cáncer, coágulos sanguíneos y muerte. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

El fármaco está contraindicado en personas con tuberculosis activa y otras infecciones graves, insuficiencia hepática grave ( puntuación Child-Pugh  C) y durante el embarazo. ^{[ 12 ] [ 28 ]}

Las sustancias que inhiben fuertemente la enzima hepática CYP3A4 , como el ketoconazol , el itraconazol o la claritromicina , aumentan las concentraciones de upadacitinib en el organismo. En un estudio, el ketoconazol aumentó su AUC en un 75 %. Por el contrario, las sustancias que inducen fuertemente la CYP3A4 disminuyen las concentraciones de upadacitinib. Por ejemplo, la rifampicina redujo el AUC en un 60 % en un estudio. ^{[ 12 ] [ 28 ]}

Upadacitinib parece ser un inductor débil de CYP3A4, ya que reduce las concentraciones de otros sustratos de esta enzima (como el AUC de midazolam en un 26%). No tiene efecto sobre los sustratos de CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2C9 , CYP2C19 o CYP2D6 . ^{[ 12 ] [ 28 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen infecciones de las vías respiratorias superiores, como resfriado común e infecciones sinusales, náuseas , tos y fiebre. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Upadacitinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2019. ^{[ 14 ] [ 13 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó upadacitinib basándose en la evidencia de cinco ensayos clínicos (Ensayo 1/NCT02706873, Ensayo 2/NCT02706951, Ensayo 3/NCT02675426, Ensayo 4/NCT02629159, Ensayo 5/NCT02706847) con 3141 participantes con artritis reumatoide (AR) activa. ^{[ 13 ]} Los ensayos se llevaron a cabo en Australia, Nueva Zelanda, Israel, Sudáfrica, Asia, América del Norte/Central/del Sur y Europa. ^{[ 13 ]}

Cinco ensayos establecieron los beneficios y efectos secundarios de upadacitinib. ^{[ 13 ]} En los ensayos se reclutaron participantes con AR activa de moderada a grave en quienes los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no funcionaron bien o no se toleraron. ^{[ 13 ]} Todos los participantes tenían al menos seis articulaciones sensibles y seis inflamadas, y niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). ^{[ 13 ]} La hsCRP es una sustancia producida por el cuerpo para protegerse de las enfermedades. ^{[ 13 ]} Los ensayos duraron hasta 5 años. ^{[ 13 ]}

En el ensayo 1 se reclutaron participantes que nunca habían recibido tratamiento con metotrexato . ^{[ 13 ]} Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una de dos dosis de upadacitinib o metotrexato diariamente durante 24 semanas. ^{[ 13 ]} Ni el sujeto ni los proveedores de atención médica sabían qué medicamento se estaba administrando hasta después de este período de tratamiento de 24 semanas. ^{[ 13 ]}

En el ensayo 2 se incluyeron participantes en quienes el metotrexato no había sido efectivo. ^{[ 13 ]} Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir una de dos dosis diarias de upadacitinib por vía oral o a continuar con su dosis habitual de metotrexato durante 14 semanas. ^{[ 13 ]} En la semana 14, los participantes asignados al grupo de metotrexato recibieron upadacitinib por vía oral diariamente. ^{[ 13 ]} Ni el sujeto ni los profesionales de la salud sabían qué medicamento se estaba administrando. ^{[ 13 ]}

En el ensayo 3 se incluyeron participantes en quienes los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no funcionaron bien. ^{[ 13 ]} Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una de dos dosis de upadacitinib o placebo diariamente por vía oral, además de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad durante 12 semanas. ^{[ 13 ]} En la semana 12, los participantes que recibieron placebo fueron reasignados a upadacitinib diariamente. ^{[ 13 ]} Ni el sujeto ni los proveedores de atención médica sabían qué medicamento se estaba administrando. ^{[ 13 ]}

En el ensayo 4 se incluyeron participantes en quienes el metotrexato no había sido efectivo. ^{[ 13 ]} Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir upadacitinib o placebo diariamente por vía oral, además de metotrexato, durante 14 semanas. ^{[ 13 ]} Los participantes que recibieron placebo y no presentaron una mejoría adecuada de los signos y/o síntomas pudieron cambiar a upadacitinib después de la semana 14. ^{[ 13 ]} En la semana 26, todos los participantes que recibieron placebo cambiaron a upadacitinib una vez al día por vía oral. ^{[ 13 ]} Ni el sujeto ni los proveedores de atención médica sabían qué medicamento se estaba administrando. ^{[ 13 ]}

En el ensayo 5 se incluyeron participantes en quienes los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no funcionaron bien o no se toleraron. ^{[ 13 ]} Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una de dos dosis de upadacitinib o placebo diariamente, además de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, durante 12 semanas. ^{[ 13 ]} En la semana 12, los participantes que recibieron placebo fueron reasignados a upadacitinib diariamente. ^{[ 13 ]}

El beneficio de upadacitinib se midió comparando la proporción de participantes tratados con upadacitinib que lograron una respuesta ACR20 (American College of Rheumatology 20) en la semana 12 o la semana 14 con la proporción de participantes tratados con MTX o placebo que lograron una respuesta ACR20. ^{[ 13 ]} ACR20 es una mejoría del 20 % en los signos y síntomas de la AR. ^{[ 13 ]}

Upadacitinib fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en diciembre de 2019. ^{[ 10 ]}

En febrero de 2023, upadacitinib fue aprobado en el Reino Unido para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

En abril de 2023, upadacitinib fue aprobado en la UE para el tratamiento de la enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave en adultos. ^{[ 21 ] [ 22 ]} La aprobación fue para adultos que "tuvieron una respuesta inadecuada, perdieron la respuesta o fueron intolerantes a la terapia convencional o a un agente biológico". ^{[ 32 ] [ 33 ]}

La eficacia y seguridad de upadacitinib se evaluaron en dos ensayos de inducción aleatorizados con 857 participantes con enfermedad de Crohn de actividad moderada a grave, CD-1 (NCT03345836) y CD-2 (NCT03345849). ^{[ 24 ]} Los participantes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir 45 mg de upadacitinib o placebo una vez al día durante 12 semanas. ^{[ 24 ]} En la semana 12, una mayor proporción de participantes tratados con 45 mg de upadacitinib, en comparación con placebo, alcanzó la remisión clínica según el Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI), que mide variables clínicas y de laboratorio que estiman la actividad de la enfermedad de Crohn. ^{[ 24 ]} De manera similar, una mayor proporción de participantes tratados con 45 mg de upadacitinib demostró mejoría en la inflamación intestinal evaluada mediante colonoscopia. ^{[ 24 ]}

Para evaluar upadacitinib como tratamiento de mantenimiento, el estudio CD-3 (NCT03345823) evaluó a 343 participantes que respondieron a 12 semanas de 45 mg de upadacitinib una vez al día. ^{[ 24 ]} Los participantes fueron reasignados aleatoriamente para recibir un régimen de mantenimiento de 15 o 30 mg de upadacitinib una vez al día o placebo durante 52 semanas, lo que representa un total de al menos 64 semanas de terapia. ^{[ 24 ]} En la semana 52, una mayor proporción de participantes tratados con 15 mg o 30 mg de upadacitinib, en comparación con el placebo, alcanzó la remisión clínica según el CDAI y demostró mejoría en la inflamación intestinal evaluada mediante colonoscopia. ^{[ 24 ]}