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Riociguat

Riociguat , comercializado bajo la marca Adempas , es un medicamento de Bayer que estimula la guanilil ciclasa soluble (sGC). Se utiliza para tratar dos formas de hipertensión p...

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Riociguat , comercializado bajo la marca Adempas , es un medicamento de Bayer que estimula la guanilil ciclasa soluble (sGC). Se utiliza para tratar dos formas de hipertensión pulmonar (HP): hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) e hipertensión arterial pulmonar (HAP). Riociguat es el primer fármaco de la clase de estimuladores de la sGC. [ 4 ] El fármaco tiene una vida media de 12 horas y disminuye la disnea asociada a la hipertensión arterial pulmonar.

Está disponible como medicamento genérico . [ 5 ]

Contraindicaciones

Riociguat puede causar daño fetal y, por lo tanto, está contraindicado en mujeres embarazadas. [ 3 ]

La sustancia también está contraindicada en la hipertensión pulmonar en combinación con neumonía intersticial idiopática (HP-NII). Un ensayo clínico que evaluaba riociguat para este fin se interrumpió prematuramente debido a que aumentó los efectos adversos graves y la mortalidad en pacientes con hipertensión pulmonar causada por neumonía intersticial idiopática en comparación con el placebo . [ 6 ]

Efectos adversos

Entre los efectos adversos graves observados en los ensayos clínicos se incluyeron hemorragias. También se produjeron hipotensión (presión arterial baja), dolor de cabeza y trastornos gastrointestinales . [ 3 ]

Interacciones

Los nitratos y los inhibidores de la fosfodiesterasa (incluidos los inhibidores de la PDE5 ) aumentan el efecto hipotensor (disminución de la presión arterial) del riociguat. Por lo tanto, la combinación de estos fármacos está contraindicada. Los niveles de riociguat en sangre disminuyen con el tabaquismo y los inductores potentes de la enzima hepática CYP3A4 , y aumentan con los inhibidores potentes del citocromo . [ 3 ]

Química y mecanismo de acción

En individuos sanos, el óxido nítrico (NO) actúa como molécula señalizadora en las células del músculo liso vascular para inducir la vasodilatación . El NO se une a la guanilato ciclasa soluble (sGC) y media la síntesis del segundo mensajero monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). La sGC forma heterodímeros que consisten en una subunidad alfa más grande y una subunidad beta más pequeña que se une al grupo hemo. El cGMP sintetizado actúa como segundo mensajero y activa la proteína quinasa dependiente de cGMP (proteína quinasa G) para regular la concentración de iones de calcio citosólicos . Esto cambia la contractilidad de la actina - miosina , lo que resulta en vasodilatación. El NO es producido por la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial ( eNOS ). En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, los niveles de eNOS están reducidos. Esto resulta en niveles generales más bajos de NO derivado de las células endoteliales y una vasodilatación reducida de las células del músculo liso. El NO también reduce el crecimiento de las células del músculo liso pulmonar y antagoniza la inhibición plaquetaria, factores que desempeñan un papel clave en la patogénesis de la HAP. [ 7 ] A diferencia de los activadores de la sGC independientes del NO y del hemo, como el cinaciguat , el estimulador de la sGC, riociguat, estimula directamente la actividad de la sGC independientemente del NO [ 8 ] y también actúa en sinergia con el NO para producir efectos antiagregantes, antiproliferativos y vasodilatadores. [ 9 ] [ 10 ]

Farmacología

Riociguat en concentraciones entre 0,1 y 100 μM estimula de manera dosis-dependiente la actividad de sGC hasta 73 veces. Además, actúa sinérgicamente con dietilamina/NO, el donante de NO, para aumentar la actividad de sGC in vitro hasta 112 veces. [ 11 ] Un estudio de fase I mostró que riociguat se absorbe rápidamente y la concentración plasmática máxima se alcanza entre 0,5 y 1,5 h. [ 12 ] La vida media de eliminación parece ser de 5 a 10 horas. [ 12 ] También se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de riociguat son bastante variables entre pacientes, lo que indica que para uso clínico probablemente sea necesario titular el fármaco específicamente para cada individuo. 

Historia

Descubrimiento

El primer estimulador de sGC independiente del óxido nítrico (NO) y dependiente del hemo , YC-1, un derivado sintético de bencilindazol , se describió en 1978. [ 13 ] La caracterización 20 años después demostró que, además de aumentar la actividad de sGC, YC-1 actuaba en sinergia con NO para estimular sGC. Sin embargo, YC-1 era un vasodilatador relativamente débil y tenía efectos secundarios. Por lo tanto, se inició la búsqueda de nuevos compuestos de indazol que fueran estimuladores de sGC más potentes y específicos. El resultado fue la identificación de BAY 41-2272 y BAY 41-8543. [ 14 ] Ambos compuestos se probaron en varios estudios preclínicos en diferentes modelos animales y parecieron mejorar la oxigenación arterial sistémica. Para mejorar el perfil farmacológico y farmacocinético , se examinaron 1000 compuestos adicionales, lo que condujo al descubrimiento de riociguat. [ 8 ] [ 15 ] Riociguat fue probado en modelos de enfermedad en ratones y ratas, donde redujo eficazmente la hipertensión pulmonar y revirtió la hipertrofia del corazón derecho y la remodelación ventricular asociadas .

Se han realizado varios ensayos clínicos para investigar y evaluar diversos aspectos del riociguat, y algunos de ellos aún están en curso. [ 16 ]

Ensayos clínicos de fase I

Uno de los primeros estudios se diseñó para evaluar el perfil de seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica de dosis orales únicas de riociguat (0,25–5  mg). Se administró riociguat por vía oral (solución oral o comprimido de liberación inmediata) a 58 sujetos varones sanos en un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Las dosis de riociguat se incrementaron gradualmente y el fármaco fue bien tolerado hasta los 2,5  mg. [ 12 ]

Ensayos clínicos de fase II

Un estudio de prueba de concepto , publicado por el Centro Pulmonar de la Universidad de Gießen , fue el primer estudio pequeño (en 4 pacientes con HAP) que investigó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los parámetros de eficacia. [ 9 ] El fármaco fue bien tolerado y superior al NO en eficacia y duración.

Un ensayo clínico de fase II, abierto y no controlado, con riociguat en 75 pacientes adultos (42 con CTEPH y 33 con HAP, todos en la clase funcional II o III de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) evaluó la seguridad y la tolerabilidad, así como los efectos sobre la hemodinámica, la capacidad de ejercicio y la clase funcional. Riociguat se administró tres veces al día durante 12 semanas. Las dosis se ajustaron a intervalos de 2 semanas desde 1,0  mg tres veces al día hasta un máximo de 2,5  mg tres veces al día. Riociguat presentó un perfil de seguridad favorable y mejoró significativamente la capacidad de ejercicio y los parámetros hemodinámicos, como la resistencia vascular pulmonar, el gasto cardíaco y la presión arterial pulmonar, en comparación con los valores basales. [ 17 ]

Además, se está llevando a cabo un estudio de fase II de riociguat en pacientes con otras formas de hipertensión pulmonar, como la asociada a enfermedad pulmonar intersticial (HP-EPI). [ 18 ]

Ensayos clínicos de fase III

Los ensayos de fase III sobre riociguat son estudios multicéntricos. El programa de estudio incluyó una fase pivotal de ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (CHEST-1 y PATENT-1), y extensiones abiertas de estos estudios (CHEST-2 y PATENT-2). Los detalles de estos estudios se encuentran publicados en ClinicalTrials.gov , un registro de estudios mantenido por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH). [ 16 ]

PECHO

El ensayo CHEST (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial ) fue un ensayo aleatorizado , controlado con placebo, cuyo objetivo era analizar la eficacia y la seguridad de riociguat en pacientes con CTEPH. [ 19 ] Tras 16 semanas de tratamiento con riociguat, se evaluó la capacidad de ejercicio de los pacientes midiendo el cambio en la prueba de marcha de seis minutos (6-MWT). [ 20 ] Los pacientes que completaron CHEST-1 fueron invitados a participar en el ensayo de extensión, CHEST-2. El primer análisis intermedio de CHEST-2 demostró que riociguat fue bien tolerado, con un buen perfil de seguridad a largo plazo en pacientes con CTEPH. [ 21 ]

PATENTAR

El ensayo PATENT ( Pulmonary Arterial Hypertension sGC-Stimulator Trial ) fue un ensayo aleatorizado, controlado con placebo , que investigó la eficacia y seguridad de riociguat en pacientes con HAP. Después de un tratamiento de 12 semanas, se evaluó la capacidad de ejercicio del paciente midiendo el cambio en la prueba de marcha de 6 minutos (6-MWT). [ 22 ] Los pacientes que completaron PATENT-1 fueron invitados a participar en el ensayo de extensión, PATENT-2. [ 23 ] El primer análisis intermedio de PATENT-2 mostró que, al año, el tratamiento a largo plazo con riociguat fue bien tolerado en pacientes con HAP y mostró beneficios sostenidos en la prueba de marcha de 6 minutos (6MWD) y la clase funcional de la OMS (WHO FC). El perfil de seguridad de riociguat en PATENT-2 fue similar al observado en PATENT-1.

Otros estudios

Efecto del riociguat sobre el metabolismo óseo

Este estudio de fase I, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, investigó el efecto de riociguat, administrado en  comprimidos de liberación inmediata (LI) de 2,5 mg dos veces al día durante 14 días, sobre el metabolismo óseo. [ 24 ] Se observaron efectos sobre la formación ósea en ratas en crecimiento, jóvenes y adolescentes. En ratas jóvenes, los cambios consistieron en engrosamiento del hueso trabecular e hiperostosis y remodelación del hueso metafisario y diafisario, mientras que en ratas adolescentes se observó un aumento general de la masa ósea. Por otro lado, no se observaron tales efectos en ratas adultas.

Estudio de interacción con sildenafil

Este estudio investigó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y el impacto en la hemodinámica pulmonar y sistémica de dosis únicas de 0,5  y 1  mg de riociguat en pacientes con HAP y tratamiento estable con sildenafilo (20  mg tres veces al día) en un ensayo no aleatorizado y no controlado. [ 25 ] El estudio mostró señales de seguridad potencialmente desfavorables con sildenafilo más riociguat y ninguna evidencia de una relación beneficio/riesgo positiva. Por lo tanto, el uso concomitante de riociguat con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 está contraindicado.

Referencias

  1. ↑ "Medicamentos con receta: registro de nuevas entidades químicas en Australia, 2014" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Consultado el 10 de abril de 2023 .
  2. ↑ «Adempas EPAR» . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 20 de diciembre de 2007 . Consultado el 10 de agosto de 2024 .
  3. 1 2 3 4 Información profesional sobre el medicamento Riociguat
  4. ↑ "Antecedentes de Riociguat" . Bayer HealthCare. Archivado del original el 18 de julio de 2011. Consultado el 15 de diciembre de 2009 .
  5. ↑ "Primeras aprobaciones de medicamentos genéricos de 2022" . Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 3 de marzo de 2023. Archivado del original el 30 de junio de 2023. Consultado el 30 de junio de 2023 .
  6. ↑ «Adempas no debe utilizarse en pacientes con hipertensión pulmonar causada por neumonía intersticial idiopática» . Agencia Europea de Medicamentos . 24 de junio de 2016. Archivado del original el 17 de agosto de 2016. Consultado el 15 de julio de 2016 .
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  8. 1 2 Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM, Haskó G, Schmidt HH, Stasch JP (septiembre de 2006). " Estimuladores y activadores independientes de NO de la guanilato ciclasa soluble: descubrimiento y potencial terapéutico" . Nature Reviews. Drug Discovery . 5 (9): 755– 68. doi : 10.1038/nrd2038 . PMC 2225477. PMID 16955067 .  
  9. 1 2 Grimminger F, Weimann G, Frey R, Voswinckel R, Thamm M, Bölkow D, et al. (abril de 2009). "Primer estudio hemodinámico agudo del estimulador de la guanilato ciclasa soluble riociguat en la hipertensión pulmonar" . The European Respiratory Journal . 33 (4): 785– 92. doi : 10.1183/09031936.00039808 . PMID 19129292 .  {{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración sobrescrita ( enlace )
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