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Hemo

Unión de oxígeno a un grupo prostético hemo El hemo ( inglés americano ), o haem ( inglés británico , ambos pronunciados / hi:m / HEEM ), es una molécula de hierro con forma de ...

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Unión de oxígeno a un grupo prostético hemo

El hemo ( inglés americano ), o haem ( inglés británico , ambos pronunciados / hi:m / HEEM ), es una molécula de hierro con forma de anillo que actúa como ligando de diversas proteínas, especialmente como componente de la hemoglobina , la cual transporta oxígeno en el torrente sanguíneo . Está compuesto por cuatro anillos de pirrol con dos cadenas laterales de vinilo y dos de ácido propiónico . [ 1 ] El hemo se biosintetiza tanto en la médula ósea como en el hígado . [ 2 ]

El hemo desempeña un papel fundamental en diversas reacciones redox en mamíferos, debido a su capacidad para transportar la molécula de oxígeno. Estas reacciones incluyen el metabolismo oxidativo ( citocromo c oxidasa , succinato deshidrogenasa ), la desintoxicación de xenobióticos a través de las vías del citocromo P450 (incluido el metabolismo de algunos fármacos), la detección de gases ( guanil ciclasas , óxido nítrico sintasa) y el procesamiento de microARN (DGCR8). [ 3 ] [ 4 ]

El hemo es un complejo de coordinación , que consiste en un ion hierro coordinado a un tetrapirrol que actúa como ligando tetradentado , y a uno o dos ligandos axiales. [ 5 ] La definición es imprecisa, y muchas representaciones omiten los ligandos axiales. [ 6 ] Entre las metaloporfirinas utilizadas por las metaloproteínas como grupos prostéticos , el hemo es una de las más utilizadas [ 7 ] y define una familia de proteínas conocidas como hemoproteínas . Los hemos se reconocen más comúnmente como componentes de la hemoglobina , el pigmento rojo de la sangre , pero también se encuentran en otras hemoproteínas biológicamente importantes como la mioglobina , los citocromos , las catalasas , la hemoperoxidasa y la óxido nítrico sintasa endotelial . [ 8 ] [ 9 ]

The word haem is derived, from Ancient Greek, αἷμα, (Latinized: haima; Ancient Greek pronunciation:[/hâi̯.ma/]), meaning 'blood'.

Space-filling model of the Fe-protoporphyrin IX subunit of heme B. Axial ligands omitted. Color scheme: grey=iron, blue=nitrogen, black=carbon, white=hydrogen, red=oxygen

Function

The heme group of succinate dehydrogenase bound to histidine, an electron carrier in the mitochondrialelectron transfer chain. The large semi-transparent sphere indicates the location of the ironion. From PDB: 1YQ3​.

Hemoproteins have diverse biological functions including the transportation of diatomic gases, chemical catalysis, diatomic gas detection, and electron transfer. The heme iron serves as a source or sink of electrons during electron transfer or redox chemistry. In peroxidase reactions, the porphyrinmolecule also serves as an electron source, being able to delocalize radical electrons in the conjugated ring. In the transportation or detection of diatomic gases, the gas binds to the heme iron. During the detection of diatomic gases, the binding of the gas ligand to the heme iron induces conformational changes in the surrounding protein.[10] In general, diatomic gases only bind to the reduced heme, as ferrous Fe(II) while most peroxidases cycle between Fe(III) and Fe(IV) and hemeproteins involved in mitochondrial redox, oxidation-reduction, cycle between Fe(II) and Fe(III).

It has been speculated that the original evolutionary function of hemoproteins was electron transfer in primitive sulfur-based photosynthesis pathways in ancestral cyanobacteria-like organisms before the appearance of molecular oxygen.[11]

Las hemoproteínas logran su notable diversidad funcional modificando el entorno del macrociclo hemo dentro de la matriz proteica. [ 12 ] Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para suministrar oxígeno a los tejidos de manera efectiva se debe a residuos de aminoácidos específicos ubicados cerca de la molécula de hemo. [ 13 ] La hemoglobina se une reversiblemente al oxígeno en los pulmones cuando el pH es alto y la concentración de dióxido de carbono es baja. Cuando la situación se invierte (pH bajo y altas concentraciones de dióxido de carbono), la hemoglobina libera oxígeno en los tejidos. Este fenómeno, que establece que la afinidad de unión de la hemoglobina al oxígeno es inversamente proporcional tanto a la acidez como a la concentración de dióxido de carbono, se conoce como el efecto Bohr . [ 14 ] El mecanismo molecular detrás de este efecto es la organización estérica de la cadena de globina ; un residuo de histidina , ubicado adyacente al grupo hemo, se carga positivamente en condiciones ácidas (causadas por el CO 2 disuelto en los músculos en actividad, etc.), liberando oxígeno del grupo hemo. [ 15 ]

Tipos

Temas principales

Existen varios tipos de hemo biológicamente importantes:

Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo B.
Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo A. [ 16 ] El hemo A se sintetiza a partir del hemo B. En dos reacciones secuenciales se añade una fracción 17-hidroxietilfarnesilo en la posición 2 y un aldehído en la posición 8. [ 17 ]

El tipo más común es el hemo B ; otros tipos importantes incluyen el hemo A y el hemo C. Los hemos aislados se designan comúnmente con letras mayúsculas, mientras que los hemos unidos a proteínas se designan con letras minúsculas. El citocromo a se refiere al hemo A en combinación específica con una proteína de membrana que forma una porción de la citocromo c oxidasa . [ 18 ]

Otros temas

El siguiente sistema de numeración de carbonos para las porfirinas es un sistema antiguo utilizado por los bioquímicos y no el sistema de numeración 1-24 recomendado por la IUPAC , que se muestra en la tabla anterior.

  • El hemo l es un derivado del hemo B que se une covalentemente a la proteína de la lactoperoxidasa , la peroxidasa de eosinófilos y la peroxidasa tiroidea . La adición de peróxido con el glutamil -375 y el aspartil -225 de la lactoperoxidasa forma enlaces éster entre estos residuos de aminoácidos y los grupos 1- y 5-metilo del hemo, respectivamente. [ 19 ] Se cree que se forman enlaces éster similares con estos dos grupos metilo en las peroxidasas de eosinófilos y tiroideas. El hemo l es una característica importante de las peroxidasas animales; las peroxidasas vegetales incorporan hemo B. La lactoperoxidasa y la peroxidasa de eosinófilos son enzimas protectoras responsables de la destrucción de bacterias y virus invasores. La peroxidasa tiroidea es la enzima que cataliza la biosíntesis de las importantes hormonas tiroideas. Debido a que la lactoperoxidasa destruye organismos invasores en los pulmones y las heces, se cree que es una enzima protectora importante. [ 20 ]
  • El hemo m es un derivado del hemo B unido covalentemente al sitio activo de la mieloperoxidasa . El hemo m contiene los dos enlaces éster en los grupos 1- y 5-metilo del hemo, también presentes en el hemo l de otras peroxidasas de mamíferos, como la lactoperoxidasa y la peroxidasa de eosinófilos. Además, se forma un enlace iónico sulfonamida único entre el azufre de un residuo de aminoácido metionil y el grupo 2-vinilo del hemo, lo que confiere a esta enzima la capacidad única de oxidar fácilmente los iones cloruro y bromuro a hipoclorito e hipobromito. La mieloperoxidasa está presente en los neutrófilos de mamíferos y es responsable de la destrucción de bacterias y agentes virales invasores. Es posible que sintetice hipobromito por "error". Tanto el hipoclorito como el hipobromito son especies muy reactivas responsables de la producción de nucleósidos halogenados, que son compuestos mutagénicos. [ 21 ] [ 22 ]
  • El hemo D es otro derivado del hemo B, pero en el que la cadena lateral de ácido propiónico en el carbono de la posición 6, que también está hidroxilada, forma una γ- espirolactona . El anillo III también está hidroxilado en la posición 5, en una conformación trans al nuevo grupo lactona. [ 23 ] El hemo D es el sitio de reducción de oxígeno a agua de muchos tipos de bacterias a baja tensión de oxígeno. [ 24 ]
  • El hemo S está relacionado con el hemo B por tener un grupo formilo en la posición 2 en lugar del grupo 2-vinilo. El hemo S se encuentra en la hemoglobina de algunas especies de gusanos marinos. Las estructuras correctas del hemo B y el hemo S fueron dilucidadas por primera vez por el químico alemán Hans Fischer . [ 25 ]

Los nombres de los citocromos suelen reflejar (aunque no siempre) los tipos de hemo que contienen: el citocromo a contiene hemo A, el citocromo c contiene hemo C, etc. Esta convención puede haberse introducido por primera vez con la publicación de la estructura del hemo A.

Uso de letras mayúsculas para designar el tipo de hemo.

La práctica de designar los grupos hemo con letras mayúsculas se formalizó en una nota al pie de página en un artículo de Puustinen y Wikstrom, [ 26 ] que explica bajo qué condiciones se debe usar una letra mayúscula: "preferimos el uso de letras mayúsculas para describir la estructura del grupo hemo de forma aislada. Las letras minúsculas se pueden usar libremente para los citocromos y las enzimas, así como para describir grupos hemo individuales unidos a proteínas (por ejemplo, los complejos citocromo bc y aa3, el citocromo b 5 , el grupo hemo c 1 del complejo bc 1 , el grupo hemo a 3 del complejo aa 3 , etc.)". En otras palabras, el compuesto químico se designaría con una letra mayúscula, pero las instancias específicas en las estructuras con minúsculas. Así, la citocromo oxidasa, que tiene dos grupos hemo A (grupo hemo a y grupo hemo a 3 ) en su estructura, contiene dos moles de grupo hemo A por mol de proteína. El citocromo bc 1 , con hemo b H ​​, b L , y c 1 , contiene hemo B y hemo C en una proporción de 2:1. La práctica parece haberse originado en un artículo de Caughey y York en el que el producto de un nuevo procedimiento de aislamiento para el hemo del citocromo aa3 fue designado hemo A para diferenciarlo de preparaciones anteriores: "Nuestro producto no es idéntico en todos los aspectos al hemo a obtenido en solución por otros trabajadores mediante la reducción de la hemina a como se aisló previamente (2). Por esta razón, designaremos nuestro producto hemo A hasta que las diferencias aparentes puedan ser racionalizadas." [ 27 ] En un artículo posterior, [ 28 ] el grupo de Caughey utiliza letras mayúsculas para el hemo B y C aislados, así como para el A.

Síntesis

Síntesis del grupo hemo en el citoplasma y la mitocondria

El proceso enzimático que produce hemo se denomina propiamente síntesis de porfirinas , ya que todos los intermediarios son tetrapirroles que se clasifican químicamente como porfirinas. Este proceso está altamente conservado en la biología. En los humanos, esta vía metabólica sirve casi exclusivamente para formar hemo. En las bacterias , también produce sustancias más complejas como el cofactor F430 y la cobalamina ( vitamina B12 ) . [ 29 ]

The pathway is initiated by the synthesis of δ-aminolevulinic acid (dALA or δALA) from the amino acidglycine and succinyl-CoA from the citric acid cycle (Krebs cycle). The rate-limiting enzyme responsible for this reaction, ALA synthase, is negatively regulated by glucose and heme concentration. Mechanism of inhibition of ALAs by heme or hemin is by decreasing stability of mRNA synthesis and by decreasing the intake of mRNA in the mitochondria. This mechanism is of therapeutic importance: infusion of heme arginate or hematin and glucose can abort attacks of acute intermittent porphyria in patients with an inborn error of metabolism of this process, by reducing transcription of ALA synthase.[30]

The organs mainly involved in heme synthesis are the liver (in which the rate of synthesis is highly variable, depending on the systemic heme pool) and the bone marrow (in which rate of synthesis of Heme is relatively constant and depends on the production of globin chain), although every cell requires heme to function properly. However, due to its toxic properties, proteins such as Hemopexin (Hx) are required to help maintain physiological stores of iron in order for them to be used in synthesis.[31] Heme is seen as an intermediate molecule in catabolism of hemoglobin in the process of bilirubin metabolism. Defects in various enzymes in synthesis of heme can lead to group of disorder called porphyrias, which include acute intermittent porphyria, congenital erythropoetic porphyria, porphyria cutanea tarda, hereditary coproporphyria, variegate porphyria, and erythropoietic protoporphyria.[32]

Synthesis for food

Impossible Foods, producers of plant-based meat substitutes, use an accelerated heme synthesis process involving soybean root leghemoglobin and yeast, adding the resulting heme to items such as meatless (vegan) Impossible burger patties. The DNA for leghemoglobin production was extracted from the soybean root nodules and expressed in yeast cells to overproduce heme for use in the meatless burgers.[33] This process claims to create a meaty flavor in the resulting products.[34][35]

Degradation

Heme breakdown

La degradación comienza dentro de los macrófagos del bazo , que eliminan los eritrocitos viejos y dañados de la circulación.

En el primer paso, el hemo se convierte en biliverdina por acción de la enzima hemo oxigenasa (HO). [ 36 ] El NADPH actúa como agente reductor, el oxígeno molecular entra en la reacción, se produce monóxido de carbono (CO) y el hierro se libera de la molécula como ion ferroso (Fe 2+ ). [ 37 ] El CO actúa como mensajero celular y participa en la vasodilatación. [ 38 ]

Además, la degradación del hemo parece ser una respuesta al estrés oxidativo conservada evolutivamente . En resumen, cuando las células se exponen a radicales libres , se produce una rápida inducción de la expresión de la isoenzima hemo oxigenasa-1 (HMOX1), sensible al estrés, que cataboliza el hemo (véase más adelante). [ 39 ] La razón por la que las células deben aumentar exponencialmente su capacidad para degradar el hemo en respuesta al estrés oxidativo sigue sin estar clara, pero esto parece formar parte de una respuesta citoprotectora que evita los efectos nocivos del hemo libre. Cuando se acumulan grandes cantidades de hemo libre, los sistemas de desintoxicación/degradación del hemo se ven sobrecargados, lo que permite que el hemo ejerza sus efectos dañinos. [ 31 ]

En la segunda reacción, la biliverdina se convierte en bilirrubina por acción de la biliverdina reductasa (BVR): [ 40 ]

La bilirrubina se transporta al hígado por difusión facilitada unida a una proteína ( albúmina sérica ), donde se conjuga con ácido glucurónico para aumentar su solubilidad en agua. La reacción es catalizada por la enzima UDP- glucuronosiltransferasa . [ 41 ]

Esta forma de bilirrubina se excreta del hígado en la bilis . La excreción de bilirrubina del hígado a los canalículos biliares es un proceso activo, dependiente de energía y limitante de la velocidad. Las bacterias intestinales desconjugan el diglucurónido de bilirrubina liberando bilirrubina libre, que puede ser reabsorbida o reducida a urobilinógeno por la enzima bacteriana bilirrubina reductasa. [ 42 ]

Parte del urobilinógeno es absorbido por las células intestinales y transportado a los riñones , donde se excreta con la orina ( urobilina , producto de la oxidación del urobilinógeno, responsable del color amarillo de la orina). El resto recorre el tracto digestivo y se convierte en estercobilinógeno . Este se oxida a estercobilina , que se excreta y es responsable del color marrón de las heces . [ 43 ]

En la salud y en la enfermedad

En condiciones de homeostasis , la reactividad del hemo se controla mediante su inserción en los "bolsillos de hemo" de las hemoproteínas. Sin embargo, bajo estrés oxidativo, algunas hemoproteínas, como la hemoglobina, pueden liberar sus grupos prostéticos de hemo. [ 44 ] [ 45 ] El hemo no unido a proteínas (libre) producido de esta manera se vuelve altamente citotóxico, muy probablemente debido al átomo de hierro contenido en su anillo de protoporfirina IX, que puede actuar como reactivo de Fenton para catalizar de forma descontrolada la producción de radicales libres. [ 46 ] Cataliza la oxidación y agregación de proteínas, la formación de peróxido lipídico citotóxico a través de la peroxidación lipídica y daña el ADN mediante estrés oxidativo. Debido a sus propiedades lipofílicas, altera las bicapas lipídicas en orgánulos como las mitocondrias y los núcleos. [ 47 ] Estas propiedades del hemo libre pueden sensibilizar a diversos tipos de células para que experimenten muerte celular programada en respuesta a agonistas proinflamatorios, un efecto deletéreo que desempeña un papel importante en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias como la malaria [ 48 ] y la sepsis . [ 49 ]

Cáncer

Existe una asociación entre la alta ingesta de hierro hemo proveniente de la carne y un mayor riesgo de cáncer colorrectal debido a la formación de nitrosaminas durante la digestión (N-nitroso). [ 50 ]

El Instituto Americano para la Investigación del Cáncer (AICR) y el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer Internacional (WCRF) concluyeron en un informe de 2018 que existe evidencia limitada pero sugestiva de que los alimentos que contienen hierro hemo aumentan el riesgo de cáncer colorrectal. [ 51 ] Una revisión de 2019 encontró que la ingesta de hierro hemo está asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama . [ 52 ]

Genes

Los siguientes genes forman parte de la ruta química para la producción de hemo:

Notas y referencias

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