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Oxidación por fricción

La oxidación de Rubottom es una reacción química útil y de alto rendimiento entre éteres de silil enol y peroxiácidos para dar el producto α-hidroxi carbonilo correspondiente. [...

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La oxidación de Rubottom es una reacción química útil y de alto rendimiento entre éteres de silil enol y peroxiácidos para dar el producto α-hidroxi carbonilo correspondiente. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] El mecanismo de la reacción fue propuesto en su divulgación original por AG Brook [ 6 ] [ 7 ] con evidencia adicional proporcionada posteriormente por George M. Rubottom. [ 8 ] Después de una oxidación de tipo Prilezhaev del éter de silil enol con el peroxiácido para formar el intermedio siloxioxirano , la apertura del anillo catalizada por ácido produce un ion oxocarbenio . [ 1 ] [ 4 ] Este intermedio luego participa en una migración 1,4-sililo ( reordenamiento de Brook ) para dar un derivado α-siloxi carbonilo que puede convertirse fácilmente en el compuesto α-hidroxi carbonilo en presencia de ácido, base o una fuente de fluoruro. [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]

Mecanismo de reacción

Historia

En 1974, tres grupos independientes informaron sobre la reacción ahora conocida como oxidación de Rubottom: [ 1 ] AG Brook, [ 6 ] A. Hassner, [ 11 ] y GM Rubottom. [ 12 ] Ya existían precedentes considerables para la reacción. [ 3 ] Por ejemplo, ya en la década de 1930 se sabía que los compuestos β-dicarbonílicos altamente enolizables reaccionarían con peroxiácidos, aunque no fue hasta las décadas de 1950 y 1960 que los compuestos α-hidroxi β-dicarbonílicos fueron de hecho el producto. [ 13 ] [ 14 ]

AG Brook realizó un trabajo considerable durante la década de 1950 sobre los mecanismos de las migraciones de organosilicio, que ahora se conocen como reordenamientos de Brook . [ 15 ] [ 16 ] En 1974, CH Heathcock describió la ozonólisis de éteres de silil enol para dar un producto de ácido carboxílico mediante escisión oxidativa, donde las migraciones de sililo se observaron como reacciones secundarias y exclusivamente en el caso de un sistema bicíclico. [ 17 ]

Características generales

Las implementaciones originales de la oxidación de Rubottom presentaban el peroxiácido ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) como oxidante en diclorometano (DCM), en el caso de Hassner y Brook, y hexanos para Rubottom. [ 6 ] [ 11 ] [ 12 ] Si bien la reacción se ha ajustado y modificado desde 1974, el mCPBA todavía se usa comúnmente como oxidante con una variación ligeramente mayor en la elección del disolvente. [ 1 ] [ 4 ] El DCM sigue siendo el disolvente más común, seguido de varios disolventes de hidrocarburos, incluidos el pentano y el tolueno. [ 1 ] [ 4 ] Cabe destacar que la reacción procede a temperaturas relativamente bajas y no es necesario calentar más allá de la temperatura ambiente. [ 1 ] [ 4 ] Las bajas temperaturas permiten que las condiciones estándar de oxidación de Rubottom sean compatibles con una variedad de funcionalidades sensibles, lo que la hace ideal para la síntesis de moléculas complejas (véanse los ejemplos sintéticos a continuación). Los sustratos de éter de enol de sililo pueden prepararse regioselectivamente a partir de cetonas o aldehídos empleando control termodinámico o cinético de la enolización antes de la captura con la fuente de organosilicio deseada (generalmente un cloruro o triflato, por ejemplo, TBSCl o TBSOTf). [ 18 ] Como ilustran los ejemplos sintéticos a continuación, los éteres de enol de sililo pueden aislarse antes de exponerlos a las condiciones de reacción, o el material crudo puede someterse inmediatamente a oxidación sin aislamiento. Tanto los derivados de éter de enol de sililo acíclicos como cíclicos pueden prepararse de esta manera y posteriormente usarse como sustratos en la oxidación de Rubottom. [ 1 ] A continuación se muestran algunos productos representativos de la oxidación de Rubottom sintetizados en los artículos seminales. [ 6 ] [ 11 ] [ 12 ]

En 1978, Rubottom demostró que los 1,3-dienos de siloxilo, derivados de enonas acíclicas o cíclicas, también podían servir como sustratos para la oxidación de Rubottom para formar α-hidroxienonas después del tratamiento con fluoruro de trietilamonio. [ 1 ] [ 19 ] Estos sustratos dan un único regioisómero bajo las condiciones de reacción debido a la naturaleza rica en electrones del enlace pi del enol de sililo (véase la síntesis de Periplanona B más adelante). [ 1 ]

Modificaciones y mejoras

La oxidación de Rubottom se ha mantenido prácticamente sin cambios desde su divulgación inicial, pero uno de los principales inconvenientes de las condiciones estándar es el entorno ácido, que puede provocar reacciones secundarias no deseadas y degradación. Un sistema tampón simple de bicarbonato de sodio se emplea comúnmente para mitigar este problema, que es especialmente problemático en síntesis de moléculas bicíclicas y otras moléculas complejas (véanse los ejemplos sintéticos). [ 1 ] [ 20 ] La introducción de oxidantes quirales también ha permitido la síntesis de derivados de α-hidroxicarbonilo enantiopuros a partir de sus correspondientes éteres de silil enol. [ 1 ] El primer ejemplo de una oxidación de Rubottom enantioselectiva fue publicado por FA Davis [ 21 ] en 1987 y mostró la metodología de oxaziridina quiral de Davis ( oxidación de Davis ) para dar buenos rendimientos pero modestos excesos enantioméricos . En 1992, KB Sharpless demostró que las condiciones de dihidroxilación asimétrica desarrolladas en su grupo podían aprovecharse para dar α-hidroxicetonas (R) o (S) a partir de los éteres de silil enol correspondientes, dependiendo de qué ligandos quirales derivados de alcaloides de Chinchona se emplearan. [ 22 ] Los grupos de Y. Shi [ 23 ] y W. Adam [ 24 ] publicaron otra variante enantioselectiva de la oxidación de Rubottom en 1998 utilizando la cetona quiral de Shi en presencia de oxona en un sistema tamponado para proporcionar α-hidroxicetonas con alto rendimiento y alto exceso enantiomérico . El grupo de Adam también publicó otro artículo en 1998 utilizando complejos de manganeso(III)-(Salen) en presencia de NaOCl (lejía) como oxidante y N-óxido de 4-fenilpiridina como aditivo en un sistema tamponado con fosfato. [ 25 ] Esta metodología también proporcionó altos rendimientos y enantioselectividades para éteres de silil enol, así como para acetales de silil ceteno derivados de ésteres.

Junto con los oxidantes quirales, se han examinado variantes de mCPBA. [ 1 ] Stankovic y Espenson publicaron una variación de la oxidación de Rubottom donde se usa metiltrioxorrenio como oxidante catalítico en presencia de peróxido de hidrógeno estequiométrico . [ 1 ] [ 26 ] Esta metodología produce α-hidroxicetonas acíclicas y cíclicas con alto rendimiento con un oxidante barato y disponible comercialmente. Un problema inherente con mCPBA es su incapacidad para oxidar acetales de silil ceteno. Para sintetizar α-hidroxi ésteres, se necesitan diferentes oxidantes como NaOCl (ver arriba), acetato de plomo(IV) o un complejo de ácido hipofluoroso-acetonitrilo (HOF-ACN). [ 1 ] [ 27 ] El grupo de Rubottom descubrió que el acetato de plomo(IV) en DCM o benceno producía buenos rendimientos de α-hidroxi ésteres acíclicos y cíclicos tras el tratamiento de la mezcla de reacción cruda con fluoruro de trietilamonio. [ 27 ] Posteriormente, S. Rozen utilizó el complejo HOF-ACN altamente electrófilo para oxidar diversos éteres de silil enol, acetales de silil ceteno y bis(silil acetales) ricos en electrones, derivados de ácidos carboxílicos, con buenos rendimientos a temperatura ambiente o inferior. [ 1 ] [ 28 ]

Aplicaciones en síntesis

Los siguientes ejemplos representan solo una pequeña muestra de las síntesis que ilustran el uso de la oxidación de Rubottom para introducir una importante funcionalidad α-hidroxi. Algunas de las características principales de estas síntesis incluyen el uso de condiciones tamponadas para proteger sustratos sensibles y la introducción diastereoselectiva del grupo α-hidroxi debido a la preferencia facial controlada por el sustrato. Para más ejemplos, véanse las referencias [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ].

La oxidación de Rubottom se utilizó en la síntesis de periplanona B , una feromona sexual excretada por la cucaracha americana hembra . [ 29 ] [ 30 ] La síntesis empleó un reordenamiento de oxi-Cope aniónico acoplado a una oxidación de Rubottom. Después de calentar en presencia de hidruro de potasio (KH) y 18-corona-6 (18-C-6) para efectuar el oxi-Cope aniónico, el intermedio enolato se atrapó con cloruro de trimetilsililo (TMSCl). El intermedio éter de silil enol se pudo tratar con mCPBA bajo condiciones de oxidación de Rubottom para dar el compuesto α-hidroxi carbonilo deseado que luego se pudo llevar a (±)-periplanona B y sus diastereómeros para demostrar su estructura.

La brevisamida, un precursor biosintético propuesto para una toxina marina poliéter, fue sintetizada por Ghosh y Li, uno de cuyos pasos es una oxidación de Rubottom del éter de silil enol cíclico en condiciones tamponadas. [ 31 ] El catalizador de cromo quiral B fue desarrollado por el grupo de Jacobsen y confiere altos niveles de enantio- y diastereoselectividad. [ 32 ] Los estereocentros convenientemente establecidos en la reacción de Diels-Alder dirigen la oxidación a la cara menos impedida, dando un único diastereómero, que luego podría llevarse a cabo en 14 pasos más para obtener brevisamida.

Wang y colaboradores desarrollaron una síntesis robusta a escala de kilogramos del potente derivado 2S-hidroximutilina a partir de pleuromutilina, un antibiótico producido por varias especies de basidiomicetos . [ 33 ] La hidrólisis básica para eliminar la porción éster hidroxilo de la pleuromutilina produjo mutilina. El tratamiento posterior con hexametildisilazida de litio (LiHMDS) y TMSCl dio el éter de enol de sililo protegido con TMS, que se sometió inmediatamente a una oxidación de Rubottom tamponada con ácido acético - (HOAc) piridina - (Py) antes de la hidrólisis ácida para obtener 2S-hidroximutilina. Esta secuencia altamente optimizada presenta dos aspectos importantes. Primero, los autores generaron originalmente el éter de enol de sililo usando trietilamina, que dio una mezcla del producto cinético deseado, (mostrado a continuación) el producto termodinámico no deseado, y la hidrólisis de vuelta a mutilina. Los autores atribuyeron la formación del subproducto ácido trietilamonio (pKa = 10,6) a los productos secundarios no deseados y lo remediaron utilizando LiHMDS para formar exclusivamente el producto cinético deseado sin reacciones secundarias catalizadas por ácido debido a la acidez significativamente menor del producto protonado (pKa = 26). [ 34 ] En segundo lugar, mientras que la oxidación ocurrió desde la cara convexa deseada del éter de silil enol, los autores observaron un número significativo de productos de sobreoxidación que atribuyeron a la estabilidad del intermedio de ion oxocarbenio en condiciones de tampón de bicarbonato de sodio. Plantearon la hipótesis de que la mayor vida útil de la especie intermedia permitiría que ocurriera la sobreoxidación. Después de una cantidad significativa de optimización, se encontró que un tampón HOAc/Py atrapaba el intermedio de oxocarbenio y prevenía la sobreoxidación para dar exclusivamente 2S-hidroximutilina después de la hidrólisis de los grupos protectores de sililo.

Ovalicina, fumagilina y sus derivados exhiben fuertes propiedades antiangiogénicas y han visto numerosas síntesis totales desde su aislamiento. [ 35 ] Corey y Dittami informaron la primera síntesis total de ovalicina racémica en 1985 [ 36 ] seguida de dos síntesis asimétricas informadas en 1994 por Samadi [ 37 ] [ 38 ] y Corey [ 39 ] que presentaban una estrategia de reserva quiral a partir de L- quebrachitol y una dihidroxilación asimétrica, respectivamente. En 2010, Yadav y colaboradores informaron una ruta que interceptó la ruta de Samadi a partir del material de partida de reserva quiral D- ribosa . [ 40 ] Una oxidación estándar de Rubottom da un solo estereoisómero debido al control del sustrato y representa el paso estereogénico clave en la ruta a la cetona de Samadi. Una vez sintetizada, la cetona de Samadi podría elaborarse a (−)-ovalicina a través de pasos conocidos.

El velutinol A [ 41 ] fue sintetizado por primera vez por Isaka y colaboradores. [ 42 ] Los autores muestran que la alta regioselectividad de esta reacción está dirigida por el grupo hidroxilo syn al protón de fusión del anillo. Las reacciones donde la estereoquímica del grupo hidroxilo está invertida mostraron una menor regioselectividad, y la eliminación del grupo hidroxilo dio la formación exclusiva del otro regioisómero. Es probable que la proximidad del grupo hidroxilo en el isómero syn acidifique el protón de fusión del anillo a través de interacciones de enlaces de hidrógeno, facilitando así la desprotonación regioselectiva por la trietilamina. El éter de silil enol se trató luego con exceso de mCPBA para facilitar una oxidación de Rubottom “doble” para dar el producto exo con ambos grupos hidroxilo en el exterior del sistema de anillo fusionado. Este producto dihidroxi se transformó luego en velutinol A en tres pasos adicionales.

El grupo Clive utilizó la oxidación de Rubottom en la síntesis de un intermedio avanzado para sus estudios de degradación del metabolito fúngico reductor del colesterol mevinolina . [ 2 ] [ 43 ] Esta interesante secuencia presenta la adición de exceso de n-butillitio (BuLi) en presencia de diisopropilamida de litio (LDA) para la conversión completa del derivado de cetona bicíclica al éter de silil enol correspondiente. Sin BuLi, los autores informan un rendimiento máximo de solo el 72%. Las condiciones posteriores de oxidación de Rubottom tamponada con bicarbonato de sodio en acetato de etilo proporcionaron la α-hidroxicetona como un único diastereómero.

El grupo Falk sintetizó varios derivados de fosfatidil-D-mio-inositol para ayudar en el estudio de las diversas vías de señalización celular de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). [ 2 ] [ 44 ] Su ruta para la recolección de análogos de sustrato explota una oxidación de Rubottom estereoselectiva controlada por sustrato utilizando dimetil dioxirano (DMDO) como oxidante y ácido canforsulfónico (CSA) catalítico para ayudar en la hidrólisis. Para grupos protectores véase la referencia [ 10 ]

Problemas y deficiencias

Aunque la oxidación de Rubottom generalmente produce buenos rendimientos y es altamente escalable (véase la síntesis de 2S-hidroximutilina), la reacción aún presenta algunos problemas. Como se mencionó anteriormente, las condiciones de reacción ácidas no son toleradas por muchos sustratos complejos, pero esto puede mitigarse mediante el uso de sistemas tampón. [ 1 ] La baja economía atómica también es un problema importante, ya que requiere un oxidante estequiométrico, lo que genera grandes cantidades de residuos. [ 3 ] Los peróxidos también pueden ser peligrosos. Se sabe que el mCPBA detona por impacto o chispas. [ 45 ]

Aunque los éteres de silil enol de aldehídos y cetonas son los sustratos tradicionales para la oxidación de Rubottom, como se mencionó anteriormente, los acetales de silil ceteno y los bis(acetales de sililo) pueden oxidarse a sus derivados de α-hidroxi éster o ácido carboxílico utilizando acetato de plomo(IV) o ácido hipofluoroso - acetonitrilo (HOF–ACN). [ 27 ] Sin embargo, estas α-hidroxilaciones no se producen a través de intermedios de éter de silil enol y, por lo tanto, técnicamente no son oxidaciones de Rubottom. Se pueden utilizar diversos oxidantes para oxidar muchos de estos derivados carbonílicos después de que se conviertan en su respectivo enolato o anión relacionado. Algunos oxidantes comunes son los peróxidos ácidos, el oxígeno molecular y los reactivos de yodo hipervalente. [ 5 ]

Referencias

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Bibliografía

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  • Portal de Química Orgánica
  • Materiales de apoyo de Myers