Cutamesina

Los grupos 3,4-metoxi ubicados en el grupo fenetilo juegan un papel importante en la afinidad de unión del receptor σ , y las alteraciones realizadas en estos grupos conducen a cambios en la afinidad a σ ₁ . ^{[ 7 ]} Los grupos laterales de reemplazo que poseen el mayor volumen estérico tienen la menor afinidad de unión para el receptor σ _1. ^{[ 7 ]} Los átomos de nitrógeno en la molécula juegan un papel central en su afinidad, ya que la eliminación de estos átomos de nitrógeno resulta en una falta de afinidad a σ ₁ . ^{[ 8 ]} N(b) - el nitrógeno en la piperazina unida al sustituyente más largo - juega un papel mucho mayor en la afinidad de unión que N(a). ^{[ 8 ]} Los receptores sigma se definen por la presencia de un sitio de unión de amina y tres sitios de unión hidrofóbicos cercanos en la región de unión del ligando. ^{[ 4 ]} Así, el átomo N(b) en el anillo central de piperazina sirve para interactuar con el sitio de unión de la amina y los dos grupos fenetilo sirven para llenar dos de los tres bolsillos hidrofóbicos. ^{[ 3 ]}

La cutamesina exhibe una alta afinidad de unión por el receptor σ ₁ , con una afinidad muy reducida por el receptor σ _2. ^{[ 9 ]} Actúa como un inhibidor competitivo de la (+)-[3H]pentazocina. ^{[ 9 ]} El haloperidol y la NE-100 antagonizan la facilitación colinérgica ( acetilcolina ) inducida por la cutamesina. ^{[ 9 ]} Es probable que la cutamesina no interactúe directamente con los receptores colinérgicos, ya que su afinidad de unión por ellos es casi inexistente. ^{[ 10 ]} También puede unirse a la proteína de unión a emopamil vertebral (EBP) . ^{[ 11 ]} Aunque la EBP existe en menor densidad en el cerebro que los receptores σ ₁ , la cutamesina exhibe mayor afinidad por la primera. ^{[ 11 ]}

Se ha demostrado que la cutamesina tiene propiedades antiamnésicas y podría usarse para reducir los efectos de la amnesia causada por la privación del sueño REM . ^{[ 12 ]} Se ha demostrado que la disminución de la función de la memoria en ratas causada por la presencia de escopolamina se atenúa con la introducción de SA 4503. ^{[ 13 ]} La activación de la vía MAPK/ERK (proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular) en las neuronas es reprimida por SA 4503, lo que a su vez conduce a una reducción de la muerte celular relacionada con el estrés. ^{[ 6 ]} La presencia de SA 4503 tiene un impacto positivo en el número de neuronas dopaminérgicas activas en la corteza frontal , lo que está vinculado a una mejor función de la memoria. ^{[ 5 ]}

Los receptores σ ₁ son de interés para los científicos que estudian la neurología de la depresión, ya que ciertos antidepresivos (AD) exhiben una alta afinidad por estos receptores y los agonistas del receptor σ ₁ , como SA 4503, han mostrado una actividad similar a la de los AD en ensayos no humanos. ^{[ 14 ]} La función de los sistemas dopaminérgicos se ha relacionado con la eficacia de los AD, y muchos experimentos con cutamesina se han centrado en la dopamina. ^{[ 1 ]} La presencia de SA 4503 se ha relacionado con aumentos en la concentración de dopamina y ácido dihidroxifenilacético (un metabolito de la dopamina) en la corteza frontal. ^{[ 1 ]} La cutamesina puede ayudar con la liberación de dopamina de las neuronas presinápticas en la corteza frontal. ^{[ 1 ]} En roedores, hubo una correlación negativa entre los niveles de SA 4503 y el tiempo de inmovilidad durante una prueba de natación forzada . ^{[ 1 ]}

Se ha demostrado que la administración de cutamesina atenúa los efectos de la hipertrofia cardíaca . ^{[ 15 ]} La hipertrofia inducida por angiotensina II produce una menor producción de ATP y un menor tamaño mitocondrial en los cardiomiocitos , y la introducción de SA 4503 restablece tanto la producción de ATP como el tamaño mitocondrial a los valores basales. ^{[ 15 ]}

La presencia de cutamesina se correlaciona positivamente con la presencia del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo . ^{[ 16 ]} Debido a la relación entre la presencia de BDNF y el factor neurotrófico ciliar y la preservación de los nervios auditivos, se cree que la cutamesina puede tener un efecto positivo en la salud de la cóclea. ^{[ 16 ]} A pesar de los aparentes beneficios auditivos del tratamiento con cutamesina, este no previene la pérdida auditiva que es consecuencia del envejecimiento. ^{[ 16 ]}