SCAR-Fc

sCAR-Fc ( análogo de receptor soluble ) es un tratamiento profiláctico experimental contra las infecciones por el virus coxsackie B3 (CVB). El virus coxsackie B3 puede causar daño cardíaco, lo que eventualmente resulta en un corazón debilitado y agrandado, denominado miocardiopatía dilatada . ^{[ 1 ]} Mientras que muchos otros tratamientos inhiben la proliferación viral en los miocitos , sCAR-Fc impide que el virus entre en la célula al unirse competitivamente a los receptores del virus coxsackie y del adenovirus (CAR) en la membrana de los miocitos.

El virus Coxsackie B3 es un enterovirus de ARN monocatenario perteneciente a la familia Picornaviridae . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Una vez que el virus penetra en la circulación sistémica del huésped a través de agua o alimentos contaminados, puede viajar e infectar el corazón y causar miocarditis. La miocarditis es una inflamación del corazón, causada con mayor frecuencia por infecciones virales. Entre los virus capaces de causar miocarditis, el CVB3 es un agente común identificado como causante de daño cardíaco. La internalización del virus en los miocitos ocurre mediante la unión a los receptores de coxsackievirus-adenovirus (CAR) ubicados en las uniones estrechas de las membranas celulares. ^{[ 1 ] [ 3 ]} Una vez dentro del citoplasma, el virus puede utilizar la maquinaria ribosomal del huésped para proliferar y replicar progenies para una mayor infección. ^{[ 4 ]} Puede producirse una necrosis cardíaca extensa al tercer día después de la infección, ya que los virus incubados lisan los miocitos, lo que resulta en una descompensación cardíaca grave y rápida. Con la pérdida progresiva de células cardíacas, el individuo infectado experimentará anomalías en la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, así como defectos de conducción eléctrica que se manifiestan como arritmias cardíacas . ^{[ 5 ]} Como resultado, la fracción de eyección disminuye sustancialmente. ^{[ 5 ]} La destrucción citolítica de las células cardíacas puede provocar miocardiopatía dilatada si no se trata adecuadamente.

El papel del sistema inmunitario en respuesta a la presencia de un virus tiene efectos tanto beneficiosos como perjudiciales sobre el sistema cardíaco. ^{[ 1 ]} La llegada de células asesinas naturales (células NK) al sitio de la infección limita la proliferación viral en los miocitos. Por el contrario, mientras que ciertas citocinas liberadas por las células inmunitarias tienen efectos protectores, otras, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), tienen efectos nocivos sobre las células cardíacas. Además, las concentraciones máximas de células T en el miocardio durante los días 7 a 14 desempeñan un papel importante tanto en la eliminación viral como en el daño cardíaco mediado por el sistema inmunitario. Las células T no solo lisan y destruyen los miocitos infectados, sino que, debido al mimetismo molecular, también destruyen células cardíacas normales y sanas, lo que impulsa aún más al corazón hacia la miocardiopatía dilatada. ^{[ 6 ]}

Se ha creado una forma sintética y soluble de CAR (sCAR) para prevenir la infección viral por CVB3. La unión del dominio Fc de la inmunoglobulina IgG1 a sCAR (sCAR-Fc) mejora la solubilidad y prolonga su vida media . ^{[ 1 ] [ 7 ]} Además, una vez que sCAR-Fc se une al virus, los macrófagos y otras células inmunitarias fagocíticas con reconocimiento del receptor Fc se unen al complejo sCAR-Fc-viral para eliminar el virus. En esencia, sCAR-Fc imita los receptores CAR en las células cardíacas, inhibiendo competitivamente la unión viral y la entrada en los miocitos. Se observan lesiones reducidas en los tejidos cardíacos, necrosis celular reducida y respuestas inflamatorias disminuidas en las células tratadas con sCAR-Fc (CITE). Esto sugiere efectos protectores contra el daño miocárdico por CVB3.

Cambios conformacionales en una partícula viral (partícula A) con la unión del virus sCAR-Fc causan la pérdida de la proteína de la cápside interna del virus, VP4. ^{[ 2 ]} Esta reacción irreversible impide que el virus interactúe con los receptores celulares (CAR) en las células cardíacas, disminuyendo la infectividad del CVB3. ^{[ 8 ]}

La administración de sCAR-Fc más allá de los tres días posteriores a la exposición inicial al virus no tiene efectos beneficiosos, ya que el daño cardíaco es demasiado grave. ^{[ 2 ]} Por lo tanto, el uso de sCAR-Fc se limita actualmente a tratamientos profilácticos.