Inmunodeficiencia combinada grave (no humana)

La inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es un trastorno genético de inmunodeficiencia grave que se caracteriza por la incapacidad total del sistema inmunitario adaptativo para generar, coordinar y mantener una respuesta inmunitaria adecuada , generalmente debido a la ausencia o atipia de linfocitos T y B. En humanos, la SCID se conoce coloquialmente como la enfermedad del "niño burbuja" , ya que quienes la padecen pueden requerir aislamiento clínico completo para prevenir infecciones letales por microbios ambientales.

En diversas especies animales se presentan distintas formas de inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). No todas las formas de IDCG tienen la misma causa; se han identificado diferentes genes y modos de herencia en distintas especies.

La inmunodeficiencia combinada grave equina (SCID equina) es un trastorno autosómico recesivo que afecta al caballo árabe . Similar a la enfermedad conocida como "niño burbuja" en humanos, un potro afectado nace sin sistema inmunitario y, por lo tanto, generalmente muere de una infección oportunista, normalmente entre los cuatro y los seis meses de vida. Existe una prueba de ADN que puede detectar caballos sanos portadores del gen causante de la SCID; por lo tanto, las pruebas y los apareamientos cuidadosos y planificados pueden eliminar la posibilidad de que nazca un potro afectado. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

La SCID es una de las seis enfermedades genéticas conocidas que afectan a los caballos de líneas de sangre árabes, y la única de las seis para la que existe una prueba de ADN que permite determinar si un caballo determinado es portador del alelo . ^{[ 4 ]} La única forma conocida de SCID equina implica una mutación en DNA-PKcs . ^{[ 5 ]}

A diferencia de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en humanos, que puede tratarse, en caballos, hasta la fecha, sigue siendo una enfermedad mortal. ^{[ 6 ]} Cuando un caballo es heterocigoto para el gen, es portador, pero está perfectamente sano y no presenta ningún síntoma. Sin embargo, si se cruzan dos portadores, la genética mendeliana clásica indica que hay un 50 % de probabilidad de que cualquier apareamiento produzca un potro portador heterocigoto para el gen, y un 25 % de riesgo de producir un potro afectado por la enfermedad. Si se descubre que un caballo porta el gen, el criador puede optar por castrar a un macho o esterilizar a una hembra para que no puedan reproducirse, o puede optar por cruzar al portador conocido solo con caballos que hayan sido analizados y se haya determinado que están libres del gen. En cualquier caso, unas prácticas de cría cuidadosas pueden evitar que se produzca un potro afectado por la SCID.

Existen dos tipos conocidos de SCID en perros: una forma ligada al cromosoma X , muy similar a la SCID-X en humanos, ^{[ 7 ]} y una forma autosómica recesiva, similar a la enfermedad en caballos árabes y ratones SCID. ^{[ 8 ]}

La inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-SCID) en perros (causada por la mutación IL2RG ) se observa en Basset Hounds y Cardigan Welsh Corgis . Debido a que es una enfermedad ligada al cromosoma X, solo las hembras son portadoras y la enfermedad se observa exclusivamente en machos. Es causada por una mutación en el gen de la cadena gamma común del receptor de citocinas . ^{[ 7 ]} Se observan infecciones recurrentes y los animales afectados generalmente no viven más de tres o cuatro meses. Las características incluyen una glándula timo poco desarrollada , disminución de linfocitos T e IgG , ausencia de IgA y cantidades normales de IgM . ^{[ 9 ]} Una causa común de muerte es el moquillo canino , que se desarrolla después de la vacunación con una vacuna de virus del moquillo atenuado . ^{[ 10 ]} Debido a su similitud con la X-SCID en humanos, se han creado colonias de cría de perros afectados para estudiar la enfermedad y probar tratamientos, en particular el trasplante de médula ósea y la terapia génica . ^{[ 11 ]}

La forma autosómica recesiva de SCID se ha identificado en una línea de Jack Russell Terriers . Es causada por una pérdida de la proteína quinasa del ADN ( ADN-PKcs , también conocida como PRKDC), lo que conduce a una recombinación V(D)J defectuosa . La recombinación V(D)J es necesaria para el reconocimiento de una amplia gama de antígenos de bacterias, virus y parásitos. Se caracteriza por linfocitos T y B no funcionales y una ausencia total de gammaglobulinas . ^{[ 10 ]} La muerte es secundaria a la infección. Las diferencias entre esta enfermedad y la forma encontrada en Basset y Corgi incluyen una ausencia total de IgM y la presencia de la enfermedad en hembras.

Los ratones SCID se utilizan habitualmente como organismos modelo para la investigación de la biología básica del sistema inmunitario , las estrategias de trasplante celular y los efectos de las enfermedades en los sistemas de los mamíferos. Se han utilizado ampliamente como receptores para trasplantes de tejido normal y maligno . Además, son útiles para evaluar la seguridad de nuevas vacunas o agentes terapéuticos en personas inmunocomprometidas.

Esta afección se debe a una rara mutación recesiva en el cromosoma 16, responsable de la actividad deficiente de una enzima implicada en la reparación del ADN ( Prkdc o "proteína quinasa, ADN activado, polipéptido catalítico"). Dado que no se produce la recombinación V(D)J , los sistemas inmunitarios humoral y celular no maduran. Como resultado, los ratones SCID presentan una capacidad reducida para generar linfocitos T o B, pueden no activar algunos componentes del sistema del complemento y no pueden combatir eficazmente las infecciones ni rechazar tumores ni trasplantes. ^{[ 12 ]}

Además de la forma de mutación natural, la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) en ratones también puede crearse mediante la eliminación dirigida del gen Prkdc. ^{[ 12 ]} Otras formas humanas de SCID pueden imitarse de manera similar mediante mutaciones en genes como IL2RG (creando una forma similar a la SCID ligada al cromosoma X). Al cruzar ratones con SCID con estos otros ratones, se pueden crear cepas con inmunodeficiencia más grave para facilitar la investigación (por ejemplo, al reducir la probabilidad de rechazo de trasplantes). El grado de compromiso de los diversos componentes del sistema inmunitario varía según las otras mutaciones que presenten los ratones junto con la mutación de SCID. ^{[ 13 ]}

Además de las mutaciones naturales mencionadas anteriormente, los humanos también han modificado genéticamente organismos modelo para que presenten inmunodeficiencia combinada grave (SCID).

• En 2022 se crearon dos modelos de ratas de laboratorio : uno con el gen Prkdc inactivado y otro con los genes Prkdc y Rag2 inactivados. ^{[ 14 ]}

• Inmunodeficiencia combinada grave , para una descripción detallada de la afección en humanos y una explicación científica profunda de la enfermedad.
• Síndrome de inmunodeficiencia en potros
• Experimentación con animales, especialmente con roedores.