SCN2A

La subunidad alfa del canal de sodio tipo 2 , también conocida como Na _v 1.2, es una proteína de canal iónico codificada por el gen SCN2A en humanos. ^{[ 5 ]} Representa un miembro de la familia de genes de la subunidad alfa del canal de sodio. El gen SCN2A se localiza en el cromosoma 2 (2q24.3) cerca de otros dos genes de canales de sodio dependientes de voltaje , a saber, SCN1A y SCN9A . ^{[ 6 ]} Na _v 1.2 se distribuye por todo el sistema nervioso central humano, donde desempeña un papel fundamental en la iniciación y propagación de potenciales de acción . Está ausente en los tejidos periféricos, ^{[ 6 ]} con la excepción de las neuronas entéricas. ^{[ 7 ]} Las mutaciones patológicas en el gen SCN2A causan un amplio espectro de afecciones neurológicas, como epilepsia , trastorno del espectro autista (TEA) , discapacidad intelectual (DI) y/o retraso del desarrollo , denominadas trastornos relacionados con SCN2A . ^{[ 8 ]}

El gen SCN2A está compuesto por 27 exones y comprende más de 150 kilobases . Se conocen dos variantes de empalme principales , una isoforma neonatal y una isoforma adulta, que difieren en un aminoácido en la posición 209 (Asn versus Asp). ^{[ 6 ]} La isoforma neonatal podría limitar la excitabilidad neuronal durante el desarrollo. ^{[ 8 ] : 23} El canal de sodio dependiente de voltaje Na _v 1.2 codificado por el gen SCN2A consta de 2005 aminoácidos . ^{[ 6 ]} Este único polipéptido forma un canal pseudotetramérico de cuatro dominios similares (I - IV) donde cada dominio contiene 6 segmentos transmembrana, incluyendo una región de detección de voltaje, una región formadora de poro y un filtro de selectividad iónica. ^{[ 9 ]} En el organismo vivo, Na _v 1.2 es un complejo de glicoproteína transmembrana compuesto por una gran subunidad alfa (codificada por el gen SCN2A) y una o más subunidades beta reguladoras (codificadas por los genes SCNxB). ^{[ 10 ]}

La función principal de Na _v 1.2, similar a la de otros miembros de la familia de canales de sodio dependientes de voltaje , es mediar la entrada de sodio en las neuronas tras la despolarización de la membrana, generando y propagando así potenciales de acción a través de distintos subtipos neuronales. ^{[ 6 ]}

Na _v 1.2 funciona principalmente en neuronas excitatorias en estructuras corticales similares a Na _v 1.6, ^{[ 6 ]} mientras que la expresión de Na _v 1.1 (codificada por el gen SCN1A ) se encuentra en clases neuronales inhibitorias mutuamente distintas. ^{[ 11 ]} Sin embargo, la distribución de Na _v 1.2 cambia durante el desarrollo. Los canales Na _v 1.2 se expresan inicialmente en los segmentos iniciales del axón (el sitio de iniciación del potencial de acción) de las células piramidales excitatorias tanto en las células excitatorias del hipocampo como de la corteza. Si bien estos niveles permanecen constantes en el hipocampo, en las células excitatorias corticales, Nav1.2 se restringe a la porción del segmento inicial del axón más cercana al cuerpo celular ^{[ 6 ]} y en las dendritas ^{[ 8 ]} a la edad de 1-2 años en humanos. Na _v 1.6 se convierte gradualmente en el tipo de canal predominante en el segmento inicial del axón distal y los nodos axónicos de Ranvier . En las neuronas maduras, Na _v 1.2 se distribuye únicamente a lo largo de los axones amielínicos. ^{[ 8 ]} En contraste, su patrón de expresión en el cerebelo parece persistir durante el desarrollo, lo que sugiere funciones distintas para Na _v 1.2 en las neuronas maduras de la neocorteza y el cerebelo. ^{[ 6 ]} Cuando Na _v 1.6 toma el control de la iniciación de los potenciales de acción, Na _v 1.2 podría desempeñar un papel crucial en la propagación retrógrada hacia las dendritas. Esta propagación retrógrada podría afectar procesos dependientes de la actividad, como la maduración sináptica, la plasticidad y la transcripción génica. ^{[ 6 ] [ 8 ]}

La actividad de Na _v 1.2 está influenciada por varios factores, como las interacciones proteína-proteína, las modificaciones postraduccionales (por ejemplo, fosforilación , pamitoilación ) y los cambios en la concentración intracelular de Ca2+. ^{[ 8 ]}

Las mutaciones en el gen SCN2A pueden causar un amplio espectro de trastornos denominados colectivamente trastornos relacionados con SCN2A . Estos incluyen casos de TEA , ^{[ 6 ]} epilepsia autolimitada, encefalopatía epiléptica y del desarrollo infantil temprana, encefalopatía epiléptica y del desarrollo de inicio tardío, espasmos infantiles , trastornos relacionados con SCN2A sin epilepsia, ataxia episódica y otros trastornos del movimiento. ^{[ 8 ]} Se pueden distinguir dos grupos principales de mutaciones de SCN2A según sus consecuencias funcionales y respuesta a la medicación anticonvulsiva: mutaciones de ganancia de función, típicamente asociadas con el inicio de convulsiones dentro de los primeros tres meses de vida, y mutaciones de pérdida de función, en las que las convulsiones comienzan después de los primeros tres meses o pueden no ocurrir nunca. El primer grupo tiende a beneficiarse del tratamiento con bloqueadores de los canales de sodio, mientras que en el segundo, dicho tratamiento suele ser ineficaz o incluso puede exacerbar las convulsiones. ^{[ 12 ]} Cabe destacar que SCN2A es conocido por ser el factor de riesgo genético más prominente para los trastornos del espectro autista. ^{[ 6 ]}

También se han identificado mutaciones en el gen SCN2A en el hipometabolismo de la glucosa bitemporal ^{[ 13 ]} y en el trastorno bipolar ^{[ 14 ]} . Además, se ha demostrado que las mutaciones en SCN2A alteran la migración de las neuronas entéricas durante el desarrollo, lo que puede provocar dismotilidad gastrointestinal, en consonancia con los síntomas de motilidad gástrica descritos en pacientes con TEA con mutaciones subyacentes en SCN2A [ ^{7 ] .}

• paralítico - ortólogo de SCN2A en Drosophila