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Ataxia episódica

La ataxia episódica ( AE ) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por episodios esporádicos de ataxia (descoordinación grave) con o sin miocimia (movimiento muscular...

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La ataxia episódica ( AE ) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por episodios esporádicos de ataxia (descoordinación grave) con o sin miocimia (movimiento muscular continuo). Se reconocen siete tipos, pero la mayoría se deben a dos entidades conocidas. [ 1 ] La ataxia puede ser provocada por estrés psicológico o sobresalto , o esfuerzo intenso, incluido el ejercicio. Los síntomas pueden aparecer por primera vez en la infancia. Hay al menos seis loci para la AE, de los cuales 4 son genes conocidos. Algunos pacientes con AE también tienen migraña o trastornos degenerativos cerebelosos progresivos, sintomáticos de migraña hemipléjica familiar o ataxia espinocerebelosa . Algunos pacientes responden a la acetazolamida, aunque otros no.

Signos y síntomas

Por lo general, la ataxia episódica se manifiesta como episodios de ataxia provocados por sobresaltos, estrés o esfuerzo. Algunos pacientes también presentan temblores continuos de diversos grupos motores, conocidos como miocimia . Otros pacientes presentan nistagmo , vértigo , tinnitus , diplopía o convulsiones .

Causa

Los diversos síntomas de la ataxia episódica (AE) se deben a la disfunción de diferentes áreas. La ataxia, el síntoma más común, se produce por una activación anómala de las células de Purkinje en el cerebelo . Esto puede deberse a una disfunción directa de estas células, como en la AE2, o a una regulación inadecuada de las mismas, como en la AE1. Las convulsiones probablemente se deban a una alteración en la activación de las neuronas del hipocampo (los ratones con deficiencia del gen KCNA1 presentan convulsiones por esta razón).

Fisiopatología

EA1: KCNA1

Figura 1. Estructura esquemática de K V 1.1 con las mutaciones de ataxia episódica tipo 1 señaladas en rojo.

La ataxia episódica tipo 1 (EA1) se caracteriza por ataques de ataxia generalizada inducidos por emociones o estrés, con miocimia tanto durante como entre los ataques. Este trastorno también se conoce como ataxia episódica con miocimia (EAM), ataxia paroxística hereditaria con neuromiotonía y síndrome de Isaacs-Mertens. El inicio de la EA1 ocurre durante la primera infancia o la adolescencia y persiste durante toda la vida del paciente. Los ataques duran de segundos a minutos. Las mutaciones del gen KCNA1 , que codifica el canal de potasio dependiente de voltaje K V 1.1, son responsables de este subtipo de ataxia episódica. K V 1.1 se expresa abundantemente en las células de cesta e interneuronas que forman sinapsis GABAérgicas en las células de Purkinje . Los canales ayudan en la fase de repolarización de los potenciales de acción, afectando así la entrada inhibitoria a las células de Purkinje y, por lo tanto, toda la salida motora del cerebelo . La EA1 es un ejemplo de sinaptopatía . Actualmente existen 17 mutaciones K V 1.1 asociadas con la EA1 (Tabla 1 y Figura 1). Quince de estas mutaciones se han caracterizado, al menos parcialmente, en ensayos electrofisiológicos basados ​​en cultivos celulares, donde catorce de ellas han demostrado alteraciones drásticas en la función del canal. Como se describe en la Tabla 1, la mayoría de las mutaciones conocidas asociadas con la EA1 resultan en una disminución drástica de la cantidad de corriente a través de los canales K V 1.1. Además, estos canales tienden a activarse a potenciales más positivos y a velocidades más lentas, lo que se demuestra por desplazamientos positivos en sus valores de V½ y constantes de tiempo de activación τ más lentas, respectivamente. Algunas de estas mutaciones, además, producen canales que se desactivan a velocidades más rápidas (τ de desactivación), lo que también resultaría en una disminución de la corriente a través de estos canales. Si bien es probable que estos cambios biofísicos en las propiedades del canal expliquen parte de la disminución de la corriente observada en los experimentos, muchas mutaciones también parecen dar lugar a canales mal plegados o con un transporte anómalo, lo que probablemente sea la principal causa de disfunción y patogénesis de la enfermedad. Se presume, aunque aún no se ha demostrado, que la disminución de la corriente mediada por K V 1.1 produce potenciales de acción prolongados en interneuronas y células en cesta. Dado que estos canales son importantes en la regulación de la actividad de las células de Purkinje, es probable que esto genere una entrada inhibitoria aumentada y aberrante en dichas células y, por lo tanto, una alteración en la activación de las células de Purkinje y en la actividad del cerebelo.

EA2: CACNA1A

Figura 2. Estructura esquemática de Ca V 2.1 con las mutaciones de ataxia episódica tipo 2 señaladas en rojo.

La ataxia episódica tipo 2 (EA2) se caracteriza por ataques de ataxia que responden a la acetazolamida, con o sin migraña. Los pacientes con EA2 también pueden presentar atrofia cerebelosa progresiva, nistagmo , vértigo, alteraciones visuales y disartria. Estos síntomas duran de horas a días, a diferencia de la EA1, que dura de segundos a minutos. Los ataques pueden ir acompañados de aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, temblores de moderados a severos y tartamudeo. Al igual que en la EA1, los ataques pueden precipitarse por el ejercicio, el estrés/agitación emocional, el estrés físico o el calor (temperatura corporal elevada), pero también por el café y el alcohol . La EA2 es causada por mutaciones en el gen CACNA1A , que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje de tipo P/Q CaV2.1 , y es también el gen responsable de la ataxia espinocerebelosa tipo 6 y la migraña hemipléjica familiar tipo 1. La EA2 también se conoce como ataxia episódica con nistagmo, cerebelopatía paroxística hereditaria, ataxia paroxística familiar y ataxia cerebelosa paroxística hereditaria sensible a la acetazolamida (AHPCA). Actualmente existen 19 mutaciones asociadas con la EA2, aunque solo 3 se han caracterizado electrofisiológicamente (tabla 2 y figura 2). De estas, todas resultan en una disminución de la corriente a través de estos canales. Se supone que las otras mutaciones, especialmente las de empalme y de cambio de marco de lectura, también resultan en una disminución drástica de las corrientes de Ca V 2.1, aunque esto podría no ser así para todas las mutaciones. El gen CACNA1A se expresa abundantemente en las células de Purkinje del cerebelo , donde participa en el acoplamiento de los potenciales de acción con la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, se espera que la disminución de la entrada de Ca 2+ a través de los canales Ca V 2.1 resulte en una disminución de la actividad de las células de Purkinje, aunque estas se activen a una frecuencia adecuada. El ratón tambaleante es un modelo ampliamente utilizado para estudiar la EA2, ya que desarrolló una mutación homóloga espontánea en Cacna1a a principios de la década de 1960. [ 20 ] Alternativamente, algunas mutaciones de CACNA1A, como las observadas en la migraña hemipléjica familiar tipo 1, dan como resultado un aumento de la entrada de Ca 2+ y, por lo tanto, una liberación aberrante de neurotransmisores. Esto también puede dar lugar a excitotoxicidad, como puede ocurrir en algunos casos de ataxia espinocerebelosa tipo 6 .

EA3: 1q42

La ataxia episódica tipo 3 (EA3) es similar a la EA1, pero a menudo también se presenta con tinnitus y vértigo . Los pacientes suelen presentar episodios de ataxia que duran menos de 30 minutos y ocurren una o dos veces al día. Durante los ataques, también presentan vértigo, náuseas, vómitos, tinnitus y diplopía . Estos ataques a veces se acompañan de dolores de cabeza y se desencadenan por estrés, fatiga, movimiento y despertares después del sueño. Los ataques generalmente comienzan en la primera infancia y duran toda la vida del paciente. La administración de acetazolamida ha demostrado ser eficaz en algunos pacientes. [ 31 ] Dado que la EA3 es extremadamente rara, actualmente no se conoce ningún gen causante. El locus de este trastorno se ha mapeado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42). [ 32 ]

EA4

También conocida como ataxia vestibulocerebelosa periódica, la ataxia episódica tipo 4 (EA4) es una forma extremadamente rara de ataxia episódica que se diferencia de otras formas por su inicio entre la tercera y la sexta generación, el seguimiento ocular suave defectuoso y el nistagmo provocado por la mirada. Los pacientes también presentan vértigo y ataxia. Solo se conocen dos familias con EA4, ambas ubicadas en Carolina del Norte . Se desconoce la localización de la EA4.

EA5: CACNB4

Se conocen dos familias con ataxia episódica de tipo 5 (EA5).

Estos pacientes pueden presentar un fenotipo superpuesto de ataxia y convulsiones similar a la epilepsia mioclónica juvenil . De hecho, la epilepsia mioclónica juvenil y la EA5 son alélicas y producen proteínas con disfunción similar.

Los pacientes con EA5 pura presentan episodios recurrentes de ataxia con vértigo. Entre los ataques, presentan nistagmo y disartria . Estos pacientes responden a la acetazolamida .

Tanto la epilepsia mioclónica juvenil como la EA5 son consecuencia de mutaciones en el gen CACNB4 , que codifica la subunidad β4 del canal de calcio . Esta subunidad se ensambla con las subunidades α y produce canales que se inactivan lentamente tras su apertura.

Los pacientes con EA5 presentan una mutación de cisteína a fenilalanina en la posición 104.

Esto da como resultado canales con una corriente un 30% mayor que la del tipo silvestre.

Dado que esta subunidad se expresa en el cerebelo , se supone que dicho aumento de corriente produce hiperexcitabilidad neuronal.

Variaciones codificantes y no codificantes del gen CACNB4 de la subunidad beta4 del canal de calcio humano en pacientes con epilepsia generalizada idiopática y ataxia episódica.

EA6: SLC1A3

La ataxia episódica tipo 6 (EA6) es una forma rara de ataxia episódica, identificada inicialmente en un niño de 10 años que presentó por primera vez episodios de 30 minutos de disminución del tono muscular durante la infancia. Necesitó "terapia de equilibrio" cuando era pequeño para ayudarlo a caminar y tiene varios ataques atáxicos, separados entre meses o años. Estos ataques fueron precipitados por fiebre. Tiene atrofia cerebelosa y convulsiones subclínicas. Durante los ataques posteriores, también presentó distorsiones del hemicampo izquierdo, ataxia, habla arrastrada, seguidas de dolor de cabeza. Después de ingresar a la escuela, desarrolló episodios de sacudidas rítmicas de brazos con confusión concomitante, que también duraban aproximadamente 30 minutos. También ha presentado, en varias ocasiones, migrañas. Este paciente tiene una sustitución de prolina por arginina en el quinto segmento transmembrana del gen SLC1A3 . Este gen codifica la proteína transportadora de aminoácidos excitatorios 1 (EAAT1), responsable de la recaptación de glutamato . En ensayos de cultivo celular, esta mutación produce una disminución drástica de la recaptación de glutamato de forma dominante negativa. Esto probablemente se deba a una disminución de la síntesis o de la estabilidad de la proteína. Dado que esta proteína se expresa abundantemente en el tronco encefálico y el cerebelo , es probable que esta mutación provoque excitotoxicidad y/o hiperexcitabilidad, lo que conduce a ataxia y convulsiones. [ 33 ] Posteriormente, se han identificado mutaciones en EAAT1 (GLAST) en una familia con ataxia episódica. [ 34 ]

Diagnóstico

Tratamiento

Según el subtipo, muchos pacientes encuentran útil el tratamiento con acetazolamida para prevenir los ataques. En algunos casos, los ataques persistentes provocan un acortamiento del tendón, que requiere cirugía.

Referencias

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