SCNN1A

El gen SCNN1A codifica la subunidad α del canal de sodio epitelial ENaC en vertebrados . ENaC se ensambla como un heterotrímero compuesto por tres subunidades homólogas α, β y γ o δ, β y γ. ^{[ 5 ]} Las otras subunidades de ENAC están codificadas por SCNN1B , SCNN1G y SCNN1D .

El ENaC se expresa en células epiteliales ^{[ 5 ]} y es diferente del canal de sodio dependiente de voltaje que participa en la generación de potenciales de acción en las neuronas. La abreviatura de los genes que codifican el canal de sodio dependiente de voltaje comienza con tres letras: SCN. A diferencia de estos canales de sodio, el ENaC es constitutivamente activo y no depende del voltaje. La segunda N en la abreviatura (SCNN1A) indica que se trata de canales no dependientes de voltaje.

En la mayoría de los vertebrados, los iones de sodio son el principal determinante de la osmolaridad del líquido extracelular. ^{[ 6 ]} El ENaC permite la transferencia de iones de sodio a través de la membrana de las células epiteliales en los denominados "epitelios herméticos", que presentan baja permeabilidad. El flujo de iones de sodio a través de los epitelios afecta la osmolaridad del líquido extracelular. Por lo tanto, el ENaC desempeña un papel fundamental en la regulación de la homeostasis de los fluidos corporales y los electrolitos, y, en consecuencia, afecta la presión arterial. ^{[ 7 ]}

Dado que el ENaC es fuertemente inhibido por la amilorida , también se le conoce como un "canal de sodio sensible a la amilorida".

El primer ARNm que codifica la subunidad alfa de ENaC fue aislado por dos grupos independientes mediante el cribado de una biblioteca de ADNc de colon de rata. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

El gen humano SCNN1A se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12 (12p3). ^{[ 10 ] [ 11 ]} El SCNN1A humano incluye 13 exones que abarcan aproximadamente 29 000 pb. La región codificante de proteínas se encuentra en los exones 2-13. ^{[ 11 ]} Las posiciones de los intrones se conservan en los cuatro genes ENaC humanos. ^{[ 12 ]} Las posiciones de los intrones también se conservan en gran medida en los vertebrados. Véase: Ensembl GeneTree .

El análisis del ARNm de la subunidad α del pulmón y el riñón humanos mostró que durante la transcripción del gen SCNN1A se producen diferentes ARNm como resultado de sitios alternativos de iniciación y empalme de la traducción. Las isoformas traducidas a partir de estos difieren en sus actividades. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G se expresan comúnmente en epitelios compactos con baja permeabilidad al agua. Los principales órganos donde se expresa ENaC incluyen partes del epitelio tubular renal, ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 17 ]} las vías respiratorias, ^{[ 18 ]} el tracto reproductivo femenino, ^{[ 18 ]} el tracto reproductivo masculino, incluyendo testículos, espermatogonias en los túbulos seminíferos, células de Sertoli y espermatozoides, ^{[ 19 ]} epidídimo, ^{[ 20 ]} colon y glándulas salivales. ^{[ 17 ]} En la piel, SCNN1A se expresa en los queratinocitos de la capa epidérmica, en las glándulas sebáceas y en las células del músculo liso, principalmente dentro del citoplasma. ^{[ 21 ]} Por el contrario, en las glándulas sudoríparas ecrinas, ENaC se localiza principalmente en la superficie luminal del epitelio del conducto ecrino. ^{[ 21 ]}

El ENaC también se expresa en la lengua, donde se ha demostrado que es esencial para la percepción del sabor salado. ^{[ 17 ]}

La expresión de los genes de las subunidades de ENaC está regulada principalmente por la hormona mineralocorticoide aldosterona, que es activada por el sistema renina-angiotensina. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

Las estructuras primarias de las cuatro subunidades de ENaC muestran una gran similitud. ^{[ 5 ]} Por lo tanto, estas cuatro proteínas representan una familia de proteínas que comparten un ancestro común. En el alineamiento global (es decir, alineamientos de secuencias a lo largo de toda su longitud y no solo de un segmento parcial), la subunidad α humana comparte un 34 % de identidad con la subunidad δ y entre un 26 % y un 27 % de identidad con las subunidades β y γ.

Las cuatro secuencias de subunidades de ENaC tienen dos segmentos hidrofóbicos que forman dos segmentos transmembrana denominados TM1 y TM2. ^{[ 25 ]} En la forma unida a la membrana, los segmentos TM están incrustados en la bicapa lipídica de la membrana, las regiones amino y carboxilo terminales se encuentran dentro de la célula, y el segmento entre los dos TM permanece fuera de la célula como la región extracelular de ENaC. Esta región extracelular incluye aproximadamente el 70% de los residuos de cada subunidad. Por lo tanto, en la forma unida a la membrana, la mayor parte de cada subunidad se encuentra fuera de la célula.

La estructura de ENaC aún no se ha determinado. Sin embargo, la estructura de una proteína homóloga, ASIC1, sí se ha resuelto. ^{[ 26 ] [ 27 ]} La estructura de ASIC1 de pollo reveló que ASIC1 se ensambla como un homotrímero de tres subunidades idénticas. Los autores del estudio original sugirieron que el trímero de ASIC1 se asemeja a una mano sosteniendo una pelota. ^{[ 26 ]} Por lo tanto, los distintos dominios de ASIC1 se han denominado palma, nudillo, dedo, pulgar y β-bola. ^{[ 26 ]}

La alineación de las secuencias de las subunidades de ENaC con la secuencia de ASIC1 revela que los segmentos TM1 y TM2 y el dominio de la palma están conservados, y que los dominios del nudillo, el dedo y el pulgar presentan inserciones en ENaC. Los estudios de mutagénesis dirigida en las subunidades de ENaC proporcionan evidencia de que muchas características básicas del modelo estructural de ASIC1 también se aplican a ENaC. ^{[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

La enfermedad más comúnmente asociada con mutaciones en SCNN1A es la forma multisistémica de pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1B) que fue caracterizada por primera vez por A. Hanukoglu como una enfermedad autosómica recesiva. ^{[ 31 ]} Este es un síndrome de falta de respuesta a la aldosterona en pacientes que tienen altos niveles séricos de aldosterona pero sufren síntomas de deficiencia de aldosterona con un alto riesgo de mortalidad debido a una pérdida severa de sal. ^{[ 5 ]} Inicialmente, se pensó que esta enfermedad era el resultado de una mutación en el receptor de mineralocorticoides (NR3C2) que se une a la aldosterona. Pero el mapeo de homocigosidad en 11 familias afectadas reveló que la enfermedad está asociada con dos loci en el cromosoma 12p13.1-pter y el cromosoma 16p12.2-13 que incluyen los genes para SCNN1A y SCNN1B y SCNN1G respectivamente. ^{[ 32 ]} La secuenciación de los genes ENaC identificó mutaciones en los pacientes afectados, y la expresión funcional de los ADNc mutados confirmó además que las mutaciones identificadas conducen a la pérdida de actividad de ENaC. ^{[ 33 ]}

En la mayoría de los pacientes con PHA1B multisistémico se ha detectado una mutación homocigótica o dos mutaciones heterocigóticas compuestas. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

Se ha demostrado que una mutación de parada en el gen SCNN1A está asociada con la infertilidad femenina . ^{[ 38 ]}

Se ha demostrado que SCNN1A interactúa con:

• NEDD4L , ^{[ 39 ] [ 40 ]}
• NEDD4 , ^{[ 39 ] [ 41 ] [ 42 ]} y
• Ubiquitina C ^{[ 43 ] [ 44 ]}

• Canal de sodio epitelial

• SCNN1A+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.