SCNN1B

El gen SCNN1B codifica la subunidad β del canal de sodio epitelial ENaC en vertebrados. ENaC se ensambla como un heterotrímero compuesto por tres subunidades homólogas α, β y γ o δ, β y γ. Las otras subunidades de ENAC están codificadas por los genes SCNN1A , SCNN1G y SCNN1D . ^{[ 5 ]}

El ENaC se expresa en células epiteliales ^{[ 5 ]} y es diferente del canal de sodio dependiente de voltaje que participa en la generación de potenciales de acción en las neuronas. La abreviatura de los genes que codifican el canal de sodio dependiente de voltaje comienza con tres letras: SCN. A diferencia de estos canales de sodio, el ENaC es constitutivamente activo y no depende del voltaje. La segunda N en la abreviatura (SCNN1A) indica que se trata de canales no dependientes de voltaje.

En la mayoría de los vertebrados, los iones de sodio son el principal determinante de la osmolaridad del líquido extracelular. ^{[ 6 ]} El ENaC permite la transferencia de iones de sodio a través de la membrana de las células epiteliales en los denominados "epitelios herméticos", que presentan baja permeabilidad. El flujo de iones de sodio a través de los epitelios afecta la osmolaridad del líquido extracelular. Por lo tanto, el ENaC desempeña un papel fundamental en la regulación de la homeostasis de los fluidos corporales y los electrolitos, y, en consecuencia, afecta la presión arterial. ^{[ 7 ]}

Dado que el ENaC es fuertemente inhibido por la amilorida , también se le conoce como un "canal de sodio sensible a la amilorida".

El primer cDNA que codifica la subunidad beta de ENaC fue clonado y secuenciado por Canessa et al. a partir de ARNm de rata. ^{[ 8 ]} Un año después, dos grupos independientes informaron las secuencias de cDNA de las subunidades beta y gamma del ENaC humano. ^{[ 9 ] [ 10 ]} La organización exón-intrón del gen SCNN1B del ENaC beta humano fue determinada por Saxena et al. mediante la secuenciación de ADN genómico de tres sujetos de tres grupos étnicos diferentes. ^{[ 11 ]} Este estudio también estableció que la arquitectura exón-intrón de las tres subunidades de ENaC se ha mantenido altamente conservada a pesar de la divergencia de sus secuencias. ^{[ 11 ]}

Mientras que el gen humano SCNN1A se encuentra en el cromosoma 12p, ^{[ 12 ]} los genes humanos que codifican SCNN1B y SCNN1G se encuentran yuxtapuestos en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12-p13). ^{[ 10 ]} La secuenciación del ADN genómico humano indicó que el gen SCNN1B tiene 13 exones separados por 12 intrones. ^{[ 11 ]} Las posiciones de los intrones se conservan en los tres genes ENaC humanos, SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G. ^{[ 11 ]} Las posiciones de los intrones también se conservan en gran medida en los vertebrados. Véase: Ensembl GeneTree .

El análisis de los transcritos del gen SCNN1B en riñón y pulmón humanos mostró varios sitios alternativos de inicio de transcripción y traducción. ^{[ 13 ]} Sin embargo, solo uno de estos transcritos (ENST00000343070) se expresa en altos niveles y los demás aparecen en bajas cantidades. ^{[ 13 ]}

Las tres subunidades de ENaC codificadas por SCNN1A , SCNN1B y SCNN1G se expresan comúnmente en epitelios compactos con baja permeabilidad al agua. ^{[ 5 ]} Los principales órganos donde se expresa ENaC incluyen partes del epitelio tubular renal, ^{[ 7 ] [ 14 ]} las vías respiratorias, ^{[ 15 ]} el tracto reproductivo femenino, ^{[ 15 ]} el colon, las glándulas salivales y sudoríparas. ^{[ 14 ]}

El ENaC también se expresa en la lengua, donde se ha demostrado que es esencial para la percepción del sabor salado. ^{[ 14 ]}

La expresión de los genes de las subunidades de ENaC está regulada principalmente por la hormona mineralocorticoide aldosterona, que es activada por el sistema renina-angiotensina. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

Las estructuras primarias de las cuatro subunidades de ENaC muestran una gran similitud. Por lo tanto, estas cuatro proteínas representan una familia de proteínas que comparten un ancestro común. En el alineamiento global (es decir, alineamientos de secuencias a lo largo de toda su longitud y no solo de un segmento parcial), la subunidad β humana comparte un 34 % de identidad con la subunidad γ y un 26 % y un 23 % de identidad con las subunidades α y δ, respectivamente. ^{[ 5 ]}

Las cuatro secuencias de subunidades de ENaC poseen dos segmentos hidrofóbicos que forman dos segmentos transmembrana denominados TM1 y TM2. ^{[ 18 ]} En la forma unida a la membrana, los segmentos TM se encuentran incrustados en la bicapa lipídica, las regiones amino y carboxilo terminales se ubican dentro de la célula, y el segmento entre los dos TM permanece fuera de la célula como la región extracelular de ENaC. Esta región extracelular comprende aproximadamente el 70% de los residuos de cada subunidad. Por lo tanto, en la forma unida a la membrana, la mayor parte de cada subunidad se encuentra fuera de la célula.

La estructura de ENaC aún no se ha determinado. Sin embargo, la estructura de una proteína homóloga, ASIC1, sí se ha resuelto. ^{[ 19 ] [ 20 ]} La estructura de ASIC1 de pollo reveló que ASIC1 se ensambla como un homotrímero de tres subunidades idénticas. Los autores del estudio original sugirieron que cada subunidad de ASIC1 se asemeja a una mano sosteniendo una pelota. ^{[ 19 ]} Por lo tanto, los distintos dominios de ASIC1 se han denominado palma, nudillo, dedo, pulgar y β-bola. ^{[ 19 ]}

La alineación de las secuencias de las subunidades de ENaC con la secuencia de ASIC1 revela que los segmentos TM1 y TM2 y el dominio de la palma están conservados, y que los dominios del nudillo, el dedo y el pulgar presentan inserciones en ENaC. Los estudios de mutagénesis dirigida en las subunidades de ENaC proporcionan evidencia de que muchas características básicas del modelo estructural de ASIC1 también se aplican a ENaC. Sin embargo, ENaC es un heterotrímero obligado compuesto por tres subunidades como un trímero αβγ o βγδ. ^{[ 21 ]}

En el extremo carboxilo de tres subunidades de ENaC (α, β y γ) existe una secuencia consenso conservada especial, PPPXYXXL, denominada motivo PY. Esta secuencia es reconocida por los dominios WW de una ubiquitina-proteína ligasa E3 especial llamada Nedd4-2. ^{[ 22 ]} Nedd4-2 une la ubiquitina al extremo C-terminal de la subunidad de ENaC, marcando así la proteína para su degradación. ^{[ 22 ]}

Actualmente, se conocen tres trastornos hereditarios importantes asociados con mutaciones en el gen SCNN1B. Estos son: 1. Pseudohipoaldosteronismo multisistémico, 2. Síndrome de Liddle y 3. Enfermedad similar a la fibrosis quística. ^{[ 5 ]}

Se ha demostrado que SCNN1B interactúa con WWP2 ^{[ 39 ] [ 40 ]} y NEDD4 . ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}

• SCNN1B+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.