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Factor de empalme rico en serina/arginina 1

El factor de empalme rico en serina/arginina 1 ( SRSF1 ), también conocido como factor de empalme alternativo 1 ( ASF1 ), factor de empalme de pre-ARNm SF2 ( SF2 ) o ASF1/SF2, e...

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El factor de empalme rico en serina/arginina 1 ( SRSF1 ), también conocido como factor de empalme alternativo 1 ( ASF1 ), factor de empalme de pre-ARNm SF2 ( SF2 ) o ASF1/SF2, es una proteína que en humanos está codificada por el gen SRSF1 . [ 5 ] ASF/SF2 es un factor de empalme esencial específico de secuencia involucrado en el empalme de pre-ARNm . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] SRSF1 es el gen que codifica para ASF/SF2 [ 9 ] y se encuentra en el cromosoma 17. El factor de empalme resultante es una proteína de aproximadamente 33 kDa . [ 10 ] ASF/SF2 es necesario para que ocurran todas las reacciones de empalme e influye en la selección del sitio de empalme de manera dependiente de la concentración, lo que resulta en el empalme alternativo . [ 7 ] Además de estar involucrado en el proceso de empalme, ASF/SF2 también media actividades posteriores al empalme, como la exportación nuclear de ARNm y la traducción . [ 11 ]

Estructura

ASF/SF2 es una proteína SR y, como tal, contiene dos módulos funcionales: una región rica en arginina y serina (dominio RS), donde se lleva a cabo la mayor parte de la regulación de ASF/SF2, y dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM), a través de los cuales ASF/SF2 interactúa con el ARN y otros factores de empalme. [ 12 ] [ 13 ] Estos módulos tienen diferentes funciones dentro de la función general de los factores de empalme. [ 13 ]

Empalme

ASF/SF2 es una parte integral de numerosos componentes del proceso de empalme. ASF/SF2 es necesario para la escisión y selección del sitio de empalme 5', y es capaz de discriminar entre sitios de empalme crípticos y auténticos. [ 10 ] La formación posterior del lazo durante el primer paso químico del empalme del pre-ARNm también requiere ASF/SF2. [ 10 ] ASF/SF2 promueve el reclutamiento de la snRNP U1 al sitio de empalme 5', y une los sitios de empalme 5' y 3' para facilitar las reacciones de empalme. [ 8 ] ASF/SF2 también se asocia con la snRNP U2 . [ 15 ] Durante la reacción, ASF/SF2 promueve el uso de sitios proximales al intrón y dificulta el uso de sitios distales al intrón, afectando el empalme alternativo . [ 16 ] [ 17 ] El empalme alternativo se ve afectado por ASF/SF2 de manera dependiente de la concentración; Las distintas concentraciones de ASF/SF2 constituyen un mecanismo de regulación del empalme alternativo y dan lugar a diferentes cantidades de isoformas del producto . [ 6 ] ASF/SF2 lleva a cabo esta regulación mediante la unión directa o indirecta a secuencias potenciadoras del empalme exónico (ESE). [ 16 ]

Post empalme

ASF/SF2, en presencia de eIF4E , promueve el inicio de la traducción del ARNm unido al ribosoma al suprimir la actividad de 4E-BP y reclutar moléculas para la regulación adicional de la traducción. [ 11 ] ASF/SF2 interactúa con la proteína de exportación nuclear TAP de manera regulada, controlando la exportación del ARNm maduro del núcleo . [ 18 ] Un aumento en ASF/SF2 celular también aumentará la eficiencia de la degradación del ARNm mediada por codones de terminación prematura (NMD), favoreciendo la NMD que ocurre antes de la liberación del ARNm del núcleo sobre la NMD que ocurre después de la exportación del ARNm del núcleo al citoplasma. [ 19 ] Este cambio en la NMD causado por el aumento de ASF/SF2 se acompaña de una mejora general de la ronda pionera de traducción, a través de la traducción del ARNm unido a eIF4E y los ribosomas subsiguientes activos traslacionalmente, una mayor asociación de los complejos de iniciación de la traducción pionera con ASF/SF2 y mayores niveles de TAP activo. [ 19 ]

Regulación mediante fosforilación

ASF/SF2 tiene la capacidad de ser fosforilada en las serinas en su dominio RS por la proteína quinasa específica SR, SRPK1 . [ 13 ] SRPK1 y ASF/SF2 forman un complejo inusualmente estable de K d aparente de 50 nM. [ 12 ] [ 18 ] SRPK1 fosforila selectivamente hasta doce serinas en el dominio RS de ASF/SF2 a través de un mecanismo direccional y procesivo, moviéndose desde el extremo C al extremo N. [ 13 ] Esta multifosforilación dirige ASF/SF2 al núcleo, influyendo en una serie de interacciones proteína-proteína asociadas con el empalme. [ 13 ] La función de ASF/SF2 en la exportación de ARNm maduro del núcleo depende de su estado de fosforilación; La desfosforilación de ASF/SF2 facilita la unión a TAP, [ 13 ] mientras que la fosforilación dirige ASF/SF2 a las manchas nucleares . [ 18 ] Tanto la fosforilación como la desfosforilación de ASF/SF2 son importantes y necesarias para que se produzca un empalme adecuado, ya que la fosforilación y desfosforilación secuenciales marcan las transiciones entre las etapas del proceso de empalme. [ 20 ] Además, la hipofosforilación y la hiperfosforilación de ASF/SF2 por Clk/Sty pueden conducir a la inhibición del empalme. [ 13 ]

Importancia biológica

Estabilidad y fidelidad

ASF/SF2 participa en la estabilidad genómica; se cree que la ARN polimerasa recluta a ASF/SF2 a los transcritos de ARN nacientes para impedir la formación de estructuras híbridas mutagénicas de bucle R de ADN:ARN entre el transcrito y el ADN molde. [ 8 ] De esta manera, ASF/SF2 protege a las células de los posibles efectos nocivos de la transcripción. [ 8 ] ASF/SF2 también está implicado en mecanismos celulares para impedir el salto de exones y asegurar que el empalme se produzca de forma precisa y correcta. [ 10 ]

Desarrollo y crecimiento

Se ha demostrado que ASF/SF2 tiene una función crítica en el desarrollo del corazón, [ 12 ] la embriogénesis, la formación de tejidos, la motilidad celular y la viabilidad celular en general. [ 21 ] [ 22 ]

Importancia clínica

SFRS1 es un protooncogén , por lo que ASF/SF2 puede actuar como una oncoproteína; puede alterar los patrones de empalme de genes reguladores del ciclo celular cruciales y genes supresores . [ 13 ] ASF/SF2 controla el empalme de varios genes supresores de tumores, quinasas y receptores de quinasas , todos los cuales tienen el potencial de ser empalmados alternativamente en isoformas oncogénicas. [ 23 ] Por lo tanto, ASF/SF2 es una diana importante para la terapia del cáncer, ya que se sobreexpresa en muchos tumores . [ 13 ]

Las modificaciones y los defectos en la vía de empalme alternativo están asociados con una variedad de enfermedades humanas. [ 24 ]

ASF/SF2 participa en la replicación del VIH-1 , ya que este virus requiere un delicado equilibrio entre las formas empalmadas y no empalmadas de su ADN viral. [ 25 ] La acción de ASF/SF2 en la replicación del VIH-1 es un objetivo potencial para la terapia contra el VIH. [ 25 ] ASF/SF2 también está implicado en la producción de receptores de células T en el lupus eritematoso sistémico , alterando la expresión de cadenas específicas en los receptores de células T mediante empalme alternativo. [ 26 ] [ 27 ]

Interacciones

Se ha demostrado que ASF/SF2 interactúa con:

Referencias

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q07955 (factor de empalme rico en serina/arginina 1) en el PDBe-KB .