Hispanopedia WikiSH3 y múltiples dominios de repetición de anquirina 3 (Shank3), también conocida como proteína asociada a sinapsis rica en prolina 2 (ProSAP2), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SHANK3 en el cromosoma 22. [ 5] Se han descrito isoformas adicionales para este gen, pero aún no se han verificado experimentalmente.
Función
Este gen es miembro de la familia de genes Shank. El gen codifica una proteína que contiene 5 dominios o motivos de interacción, incluido el dominio de repeticiones de anquirina (ANK), un dominio src 3 ( SH3 ), un dominio rico en prolina, un dominio PDZ y un dominio de motivo α estéril (SAM). [6] Las proteínas Shank son proteínas de andamiaje multidominio de la densidad postsináptica que conectan receptores de neurotransmisores , canales iónicos y otras proteínas de membrana al citoesqueleto de actina y vías de señalización acopladas a proteína G. Las proteínas Shank también desempeñan un papel en la formación de sinapsis y la maduración de las espinas dendríticas . [7]
Importancia clínica
Las mutaciones en este gen están asociadas con el trastorno del espectro autista . [8] Este gen a menudo falta en pacientes con síndrome de deleción 22q13.3 ( síndrome de Phelan-McDermid ), [9] aunque no en todos los casos. [10]
Interacciones
Se ha demostrado que SHANK3 interactúa con ARHGEF7 . [11]
Modelos de ratón
Los modelos murinos de SHANK3 incluyen knock-outs en el extremo N-terminal [12] [13] y un knock-out en el dominio PDZ [14], todos los cuales también muestran déficits en la interacción social y otros fenotipos variables. La mayoría de estos ratones son knock-outs homocigóticos, mientras que todas las mutaciones humanas de SHANK3 han sido heterocigóticas.
En un knock out inducible, la restauración de la expresión de SHANK3 en ratones adultos promovió el crecimiento de las espinas dendríticas y recuperó el comportamiento de acicalamiento normal y la interacción social voluntaria. [15] Sin embargo, los déficits de locomoción, ansiedad y rotarod reducidos persistieron. La restauración de la expresión del gen en la línea germinal rescató todos los fenotipos medidos. Los experimentos en diferentes ventanas de desarrollo sugirieron que la intervención temprana fue más efectiva para restaurar los rasgos conductuales.
Modelos de ratas
Se desarrolló un modelo de rata de SHANK3 utilizando nucleasas de dedos de zinc dirigidas al exón 6 del dominio de repetición de anquirina (ANK). La deleción (-68 pb) resultó en la reducción de la proteína SHANK3a de longitud completa. No está claro si la expresión de otras isoformas (b y c) de SHANK3 se ve afectada en este modelo de roedores. Las ratas mutantes shank3 tienen déficits en la memoria de reconocimiento social a largo plazo pero no en la memoria de reconocimiento social a corto plazo, así como déficits en la atención. [16] Estos mutantes también tienen plasticidad sináptica deteriorada . En humanos, se han descrito 5 pacientes que albergan mutaciones variables en el exón 6 de la proteína SHANK3.
Referencias
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Lectura adicional
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Enlaces externos
- Entrada en GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de deleción de Phelan-McDermid o 22q13.3
