Mitoferrina-1

La mitoferrina-1 (Mfrn1) es una proteína de 38 kDa ^{[ 5 ]} codificada por el gen SLC25A37 en humanos. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Es un miembro de la superfamilia de transportadores mitocondriales (MC), sin embargo, su carga de metal la distingue de otros miembros de esta familia. Mfrn1 desempeña un papel clave en la homeostasis del hierro mitocondrial como transportador de hierro, importando hierro ferroso desde el espacio intermembrana de las mitocondrias a la matriz mitocondrial para la biosíntesis de grupos hemo y cúmulos Fe-S. ^{[ 8 ]} Este proceso está estrictamente regulado, dado el potencial redox de la carga de hierro de la mitoferrina. Mfrn1 es parálogo de la mitoferrina-2 (Mfrn2), una proteína de 39 kDa codificada por el gen SLC25A28 en humanos. ^{[ 5 ]} Mfrn1 se expresa en gran medida en células eritroides en diferenciación y en otros tejidos a niveles bajos, mientras que Mfrn2 se expresa de forma ubicua en tejidos no eritroides. ^{[ 9 ] [ 5 ]}

Los detalles moleculares del tráfico de hierro para la síntesis de hemo y clústeres de hierro-azufre aún no están claros; sin embargo, se ha demostrado que la mitoferrina-1 forma complejos oligoméricos con el transportador de casete de unión a ATP ABCB10 y la ferroquelatasa (o protoporfirina ferroquelatasa). ^{[ 10 ]} Además, la unión a ABC10 mejora la estabilidad y la funcionalidad de Mfrn1, lo que sugiere que los mecanismos transcripcionales y postraduccionales regulan aún más la homeostasis del hierro celular y mitocondrial. ^{[ 11 ]} La Mfrn1 recombinante in vitro tiene afinidad micromolar por los siguientes metales de transición de la primera fila: hierro (II), manganeso (II), cobalto (II) y níquel (II). ^{[ 12 ]} El transporte de hierro de Mfrn1 se reconstituyó en proteoliposomas, donde la proteína también fue capaz de transportar manganeso, cobalto, cobre y zinc, pero discriminó contra el níquel, a pesar de la afinidad mencionada anteriormente. ^{[ 12 ]} Cabe destacar que Mfrn1 parece transportar iones de hierro libres en lugar de cualquier tipo de complejo de hierro quelado. ^{[ 12 ]} Además, Mfrn1 selecciona en contra de los iones alcalinos divalentes. ^{[ 12 ]} Mfrn1 y su parálogo Mfrn2 tienen funcionalidades complementarias, aunque la relación precisa aún es incierta. Por ejemplo, la producción de hemo se restaura mediante la expresión de Mfrn2 en células silenciadas para Mfrn1 y mediante la expresión ectópica de Mfrn1 en células no eritroides silenciadas para Mfrn2, donde Mfrn1 se acumula debido a una mayor vida media de la proteína. ^{[ 13 ]} Por el contrario, la expresión ectópica de Mfrn2 no logró restaurar el producto hemo en células eritroides silenciadas para Mfrn1 porque Mfrn2 no pudo acumularse en las mitocondrias. ^{[ 13 ]}

La mitoferrina-1 se ha relacionado con enfermedades asociadas a una homeostasis defectuosa del hierro, lo que resulta en desequilibrios de hierro o porfirinas. ^{[ 14 ]} La expresión anormal de Mfrn1, por ejemplo, puede contribuir a la protoporfiria eritropoyética , ^{[ 15 ]} una enfermedad porfirínica vinculada a mutaciones en la enzima ferroquelatasa . ^{[ 15 ]} La deleción selectiva de Mfrn1 en ratones adultos provocó anemia grave en lugar de porfiria ^{[ 16 ]} probablemente porque la proteína de unión al elemento sensible al hierro (específicamente IRE-BP1) regula transcripcionalmente la biogénesis de porfirinas, inhibiéndola en ausencia de Mfrn1. ^{[ 9 ]} Mfrn1 también se ha relacionado con la depresión ^{[ 17 ]} y el síndrome mielodisplásico. ^{[ 18 ]}

La importancia de las mitoferrinas en la biosíntesis del hemo y del clúster Fe-S se descubrió por primera vez en el mutante anémico de pez cebra frascati . ^{[ 6 ]} Estudios en ratones revelaron que la deleción total de Mfrn1 resultó en letalidad embrionaria, mientras que la deleción selectiva en adultos causó anemia grave como se indicó anteriormente. ^{[ 16 ]} La expresión de Mfrn1 de ratón rescató a los peces cebra knockout, lo que indica que el gen está altamente conservado evolutivamente. ^{[ 14 ]} El factor de transcripción GATA-1 regula directamente la expresión de Mfrn1 en el pez cebra a través de elementos cis-reguladores distales de Mfrn1. ^{[ 19 ]} En C. elegans , la expresión reducida de Mfrn1 resulta en un desarrollo anormal y un aumento de la esperanza de vida de aproximadamente 50-80%. ^{[ 20 ]}

• Familia de transportadores de solutos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .