Saclofen

El saclofeno es un antagonista competitivo del receptor GABA _B. ^{[ 1 ]} Este fármaco es un análogo del agonista GABA _B , baclofeno . El receptor GABA _B es un receptor heptahelicoidal, expresado como un heterodímero obligado, que se acopla a la clase Gi/o de proteínas G heterotriméricas. La acción del saclofeno en el sistema nervioso central es comprensiblemente modesta, porque las proteínas G dependen de una cascada enzimática para alterar el comportamiento celular , mientras que los receptores ionotrópicos cambian inmediatamente la permeabilidad iónica de la membrana plasmática neuronal, cambiando así sus patrones de disparo. Estos receptores particulares, presinápticamente, inhiben los canales de calcio dependientes de voltaje N y P/Q (VGCC) mediante una interacción directa de la subunidad beta gamma disociada de la proteína G con el bucle intracelular entre el primer y segundo dominio de la subunidad alfa del VGCC; postsinápticamente, estos potencian las corrientes K _ir . Ambos resultan en efectos inhibitorios.

Sin embargo, en experimentos con animales, se observa paradójicamente que el saclofeno tiene un efecto antiepiléptico . Esto probablemente se deba a que el efecto del GABA _B está acoplado a la excitación en los circuitos talamocorticales: el acoplamiento de K _ir a través de las subunidades Gβγ es tan fuerte que reduce el umbral de apertura de los canales de Ca2 ⁺ de tipo T lo suficiente como para provocar su apertura y, por lo tanto, una excitación en este circuito. Dado que la hiperactividad del circuito talamocortical se observa en tipos de epilepsia que implican crisis de ausencia ( la etosuximida , un bloqueador de los canales de Ca2 ⁺ de tipo T , se utiliza en el tratamiento de esta afección), los inesperados efectos antiepilépticos del saclofeno podrían explicarse de esta manera (inesperados ya que los receptores GABA son inhibitorios y su antagonismo debería conducir a la hiperactividad de las neuronas afectadas ). Actualmente se están investigando posibles usos terapéuticos del saclofeno.

El saclofeno tiene dos formas enantioméricas . El estereoisómero ( R ) es el que se une al receptor GABA _B , mientras que el estereoisómero ( S ) no lo hace. ^{[ 2 ]}