Etosuximida

La etosuximida , que se vende bajo la marca Zarontin , entre otras, es un medicamento que se utiliza para tratar las crisis de ausencia . ^[4] Puede utilizarse sola o con otros medicamentos anticonvulsivos como el ácido valproico . ^[4] La etosuximida se toma por vía oral. ^[4]

La etosuximida suele tolerarse bien. ^[5] Los efectos secundarios comunes incluyen pérdida de apetito, dolor abdominal, diarrea y sensación de cansancio. ^[4] Los efectos secundarios graves incluyen pensamientos suicidas , niveles bajos de células sanguíneas y lupus eritematoso . ^{[4] [5]} No está claro si tiene efectos adversos en el feto durante el embarazo . ^[4] La etosuximida pertenece a la familia de medicamentos succinimida . Se cree que su mecanismo de acción se debe al antagonismo del canal de calcio dependiente de voltaje de tipo T postsináptico. ^[6]

La etosuximida fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1960. ^[7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[8] La etosuximida está disponible como medicamento genérico . ^[4] A partir de 2019 ^[actualizar], su disponibilidad era limitada en muchos países, con preocupaciones sobre la fijación de precios en los Estados Unidos. ^{[9] [10] [11]}

La etosuximida está aprobada para las crisis de ausencia , ^[12] y se considera el medicamento de primera elección para tratarlas, en parte porque carece de la hepatotoxicidad idiosincrásica del fármaco alternativo contra las ausencias, el ácido valproico . ^[13]

Al igual que otros anticonvulsivos, la etosuximida lleva una advertencia sobre su uso durante el embarazo. Aunque no se ha establecido una relación causal con defectos congénitos, el potencial daño al bebé se sopesa frente al daño conocido que causa una convulsión, incluso leve, en la madre. ^[4]

• modorra
• confusión mental
• insomnio
• dolor de cabeza
• ataxia

• psicosis paranoide
• aumento de la libido
• exacerbación de la depresión

• dispepsia
• vómitos
• náuseas
• calambre
• constipación
• diarrea
• Dolor de estómago
• pérdida de apetito
• Pérdida de peso
• agrandamiento de las encías
• hinchazón de la lengua
• función hepática anormal

• hematuria microscópica
• sangrado vaginal

Lo siguiente puede ocurrir con o sin pérdida de médula ósea:

• pancitopenia
• agranulocitosis
• leucopenia
• eosinofilia

• urticaria
• lupus eritematoso sistémico
• Síndrome de Stevens-Johnson
• hirsutismo
• erupciones eritematosas pruriginosas

• miopía

Los valproatos pueden disminuir o aumentar los niveles de etosuximida; sin embargo, las combinaciones de valproatos y etosuximida tuvieron un índice de protección mayor que cualquiera de los fármacos por separado. ^[14]

Puede elevar los niveles séricos de fenitoína .

El mecanismo por el cual la etosuximida afecta la excitabilidad neuronal incluye el bloqueo de los canales de calcio de tipo T y puede incluir efectos del fármaco en otras clases de canales iónicos. El hallazgo principal de que la etosuximida es un bloqueador de los canales de calcio de tipo T obtuvo un amplio apoyo, pero los intentos iniciales de replicar el hallazgo fueron inconsistentes. Experimentos posteriores sobre canales de tipo T recombinantes en líneas celulares demostraron de manera concluyente que la etosuximida bloquea todas las isoformas de los canales de calcio de tipo T. ^{[ cita requerida ]} Se produce una densidad significativa de canales de calcio de tipo T en las dendritas de las neuronas, y los registros de preparaciones reducidas que eliminan esta fuente dendrítica de canales de calcio de tipo T pueden haber contribuido a los informes de ineficacia de la etosuximida.

En marzo de 1989, Coulter, Huguenard y Prince demostraron que la etosuximida y la dimetadiona, ambos agentes antiausencia eficaces, reducían las corrientes de Ca ²⁺ de bajo umbral en los canales de calcio de tipo T en neuronas talámicas recién extirpadas . ^[15] En junio de ese mismo año, también encontraron que el mecanismo de esta reducción era dependiente del voltaje , utilizando neuronas disociadas agudamente de ratas y cobayas; también se observó que el ácido valproico , que también se utiliza en las crisis de ausencia, no hizo eso. ^[16] El año siguiente, demostraron que las succinimidas anticonvulsivas hicieron esto y que las proconvulsivas no. ^[17] La ​​primera parte fue apoyada por Kostyuk et al. en 1992, quienes informaron una reducción sustancial de la corriente en los ganglios de la raíz dorsal a concentraciones que oscilaban entre 7 μmol/L y 1 mmol/L. ^[18]

Ese mismo año, sin embargo, Herrington y Lingle no encontraron tal efecto en concentraciones de hasta 2,5 mmol/L. ^[19] El año siguiente, un estudio realizado en células neocorticales humanas extraídas durante una cirugía por epilepsia intratable, el primero en utilizar tejido humano, encontró que la etosuximida no tenía efecto sobre las corrientes de Ca ²⁺ en las concentraciones típicamente necesarias para un efecto terapéutico. ^[20]

En 1998, Slobodan M. Todorovic y Christopher J. Lingle de la Universidad de Washington informaron de un bloqueo del 100% de la corriente de tipo T en los ganglios de la raíz dorsal a 23,7 ± 0,5 mmol/L, mucho más alto que el informado por Kostyuk. ^[21] Ese mismo año, Leresche et al. informaron de que la etosuximida no tenía efecto sobre las corrientes de tipo T, pero sí reducía la corriente de Na ⁺ no inactivante en un 60% y las corrientes de K ⁺ activadas por Ca2 ⁺ en un 39,1 ± 6,4% en las células talamocorticales de ratas y gatos. Se concluyó que la disminución de la corriente de Na ⁺ es responsable de las propiedades antiausencia. ^[22]

En la introducción de un artículo publicado en 2001, el Dr. Juan Carlos Gomora y sus colegas de la Universidad de Virginia en Charlottesville señalaron que los estudios anteriores a menudo se realizaban en neuronas aisladas que habían perdido la mayoría de sus canales de tipo T. ^[23] Utilizando canales de calcio de tipo T clonados α ₁ G , α ₁ H y α ₁ I , el equipo de Gomora descubrió que la etosuximida bloqueaba los canales con una CI50 de 12 ± 2 mmol/L y que la de la N -desmetilmetsuximida (el metabolito activo de la mesuximida ) es 1,95 ± 0,19 mmol/L para α _{1 G} , 1,82 ± 0,16 mmol/L para α ₁ I y 3,0 ± 0,3 mmol/L para α ₁ H. Se sugirió que el bloqueo de los canales abiertos se ve facilitado por el taponamiento físico de los canales por parte de la etosuximida cuando la corriente fluye hacia el interior.

La etosuximida es un fármaco quiral con un estereocentro . Terapéuticamente, se utiliza el racemato , la mezcla 1:1 de los isómeros ( S ) y ( R ). ^[24]

A partir de 2019, en Estados Unidos existía la preocupación de que los fabricantes inflaran el precio de la etosuximida. ^{[11] [25]}

La disponibilidad de etosuximida es limitada en muchos países. ^[9] Se comercializó con los nombres comerciales Emeside y Zarontin. Sin embargo, ambas preparaciones en cápsulas se suspendieron de la producción, dejando solo preparaciones genéricas disponibles. Las cápsulas de Emeside fueron suspendidas por su fabricante, Laboratories for Applied Biology, en 2005. ^[26] De manera similar, las cápsulas de Zarontin fueron suspendidas por Pfizer en 2007. ^[27] Las preparaciones de jarabe de ambas marcas siguieron estando disponibles.

• Fensuximida
• Metsuximida