enfermedad de Sandhoff

La enfermedad de Sandhoff es un trastorno genético lisosomal de almacenamiento de lípidos causado por la deficiencia hereditaria de crear beta-hexosaminidasas A y B funcionales. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Estas enzimas catabólicas son necesarias para degradar los componentes de la membrana neuronal, gangliósido GM2, su derivado GA2, el glicolípido globósido en los tejidos viscerales, ^{[ 1 ]} y algunos oligosacáridos. La acumulación de estos metabolitos conduce a una destrucción progresiva del sistema nervioso central y finalmente a la muerte. ^{[ 1 ] [ 3 ]} El raro trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo ^{[ 4 ] [ 5 ]} es clínicamente casi indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs , otro trastorno genético que altera las beta-hexosaminidasas A y S. Hay tres subgrupos de la enfermedad de Sandhoff según cuándo aparecen los primeros síntomas: infantil clásico, juvenil y adulto de inicio tardío.

Los síntomas de la enfermedad de Sandhoff son clínicamente indistinguibles de los de la enfermedad de Tay-Sachs . La forma infantil clásica de la enfermedad tiene los síntomas más graves y es increíblemente difícil de diagnosticar a esta edad temprana. ^{[ 6 ]} Los primeros signos de los síntomas comienzan antes de los 6 meses de edad y los padres notan cuando el niño comienza a retroceder en su desarrollo. Si los niños ya tenían la capacidad de sentarse solos o gatear, perderían esta capacidad. Esto es causado por un deterioro lento de los músculos en el cuerpo del niño por la acumulación de gangliósidos GM2 . Dado que el cuerpo no puede crear las enzimas que necesita dentro del sistema nervioso central , no puede unirse a estos gangliósidos para descomponerlos y hacerlos no tóxicos. Con esta acumulación comienzan a aparecer varios síntomas, como debilidad muscular/motora, reacción aguda a ruidos fuertes, ceguera, sordera, incapacidad para reaccionar a estimulantes, problemas respiratorios e infecciones, discapacidad intelectual, convulsiones, manchas rojo cereza en la retina, agrandamiento del hígado y el bazo ( hepatoesplenomegalia ), neumonía o bronconeumonía . ^{[ 7 ]}

Las otras dos formas de la enfermedad de Sandhoff presentan síntomas similares, pero en menor grado. Las formas adulta e infantil de la enfermedad de Sandhoff son menos frecuentes que la forma infantil. ^{[ 8 ]} En estos casos, las víctimas sufren deterioro cognitivo (retraso mental) y pérdida de la coordinación muscular que afecta y finalmente destruye su capacidad para caminar; también se desarrollan las características manchas rojas en la retina. Sin embargo, la forma adulta de la enfermedad a veces es más leve y puede provocar únicamente debilidad muscular que dificulta la marcha o la capacidad de levantarse de la cama. ^{[ 9 ]}

La enfermedad de Sandhoff se transmite a sus hijos cuando ambos padres portan un gen mutado. Incluso con ambos padres portando la enfermedad en su genoma , solo hay un 25 % de probabilidad de que tengan un hijo con el código genético de la enfermedad (véase la figura de la derecha). ^{[ 10 ]}

Cada forma de la enfermedad es causada por las diferencias en las diversas mutaciones del genoma, en particular los codones en los 14 exones del gen HEXB ubicado en el cromosoma 5 (véase la figura inferior), lo que da lugar a las diferencias en la gravedad de los síntomas. ^{[ 6 ]} La diferencia en los codones tiene como consecuencia la inhibición de dos enzimas ubicadas en los lisosomas de las neuronas del sistema nervioso central. Los lisosomas contienen diversas enzimas que degradan subproductos y toxinas para asegurar que no se acumulen lo suficiente como para interferir con la función del sistema nervioso central. ^{[ 7 ]}

Mediante enzimas de restricción, se descubrió que una mutación en el cromosoma 5 (particularmente dentro del alelo C1214T) causaba la forma adulta de la enfermedad de Sandhoff. Los pacientes que presentan síntomas de la forma infantil o juvenil tienen una mutación en el exón I207V heredada del padre y una deleción de 16 pares de bases heredada de la madre, localizada en hasta cinco exones, del 1 al 5. ^{[ 11 ]}

Las variantes patogénicas bialélicas en el gen HEXB causan la enfermedad de Sandhoff. Este gen proporciona las instrucciones para la síntesis de una proteína crucial para las enzimas beta-hexosaminidasa A y beta-hexosaminidasa B ^{[ 16 ]} , las cuales actúan en las células nerviosas para degradar sustancias grasas, azúcares complejos y moléculas unidas a azúcares. En particular, la beta-hexosaminidasa A degrada un compuesto graso llamado gangliósido GM2. Las mutaciones en el gen HEXB alteran la actividad de estas enzimas, impidiendo la degradación del gangliósido GM2 y otras moléculas.

Como consecuencia, el daño progresivo causado por la acumulación resultante del gangliósido GM2 conduce a la destrucción de las células nerviosas, provocando los signos y síntomas asociados con la enfermedad de Sandhoff.

Sandhoff disease can be detected through the following procedures (before it is apparent through physical examination): a biopsy removing a sample of tissue from the liver, genetic testing, molecular analysis of cells and tissues (to determine the presence of a genetic metabolic disorder), enzyme assay, and occasionally a urinalysis to determine if the above-noted compounds are abnormally stored within the body. For a child to suffer from this disease, both parents must be carriers, and both must transmit the mutation to the child. Thus, even in the case where both parents have the mutation, there is only a 25 percent chance their child will inherit the condition. Frequently, parents are given the opportunity to have a DNA screening if they are at high risk, to determine their carrier status before they have children. However, it is also highly recommended to undergo testing even for those parents who do not have a family history of Sandhoff disease. Over 95% of the families that have children with Sandhoff disease had no known prior family history of the condition, as the mutation in the HEXB gene does not cause clinical symptoms when only one copy is present, and often passed undetected from one generation to the next^[6] Naturally, if an individual carries the mutation, he or she has a risk of transmitting it to the unborn child. Genetic counseling is recommended for those who have the mutation.

It is possible for parents who are about to have a child or had a child with Sandhoff Disease can have a PGD or PEGD. PEGD is pre-embryonic genetic diagnosis for the parents that would not benefit from a pre-implantation genetic diagnosis because of their religion or negative attitude for the discarding of embryos. PEGD sequences the genome of the embryo to be produced by two parents if they were to conceive a child. If the family has a history of Sandhoff disease it is recommended they have their genome sequenced to ensure they are not carriers or to sequence the genome of their child.^[17]

Actualmente, la enfermedad de Sandhoff no tiene un tratamiento estándar ni cura. Sin embargo, quienes la padecen necesitan una nutrición e hidratación adecuadas, además de mantener las vías respiratorias despejadas. Para reducir algunos síntomas, el paciente puede tomar anticonvulsivos para controlar las convulsiones o medicamentos para tratar las infecciones respiratorias, y seguir una dieta específica a base de purés debido a las dificultades para tragar. Los bebés con esta enfermedad suelen fallecer antes de los 3 años a causa de infecciones respiratorias. El paciente debe estar bajo vigilancia constante, ya que puede sufrir aspiración o tener dificultades para cambiar la vía aérea entre el estómago y los pulmones, lo que provoca que la saliva llegue a ellos y cause bronconeumonía. Además, el paciente pierde la capacidad de toser, por lo que debe someterse a un tratamiento para estimular el cuerpo y eliminar la mucosidad de la mucosa pulmonar. También se administran medicamentos para aliviar los síntomas, incluidas las convulsiones.

Actualmente, el gobierno de EE. UU. está probando varios tratamientos, incluyendo N-butil-deoxinojirimicina en ratones, así como tratamiento con células madre en humanos y otros tratamientos médicos, reclutando pacientes para ensayos clínicos. ^{[ 11 ]} Un estudio sobre la enfermedad de Sandhoff que muestra la prueba de concepto para la terapia génica en un sistema modelo humano utilizando CRISPR y corrección genética viral ofrece la posibilidad de realizar ensayos clínicos para curar la enfermedad. La ultrarrara incidencia es un obstáculo importante a superar para los ensayos clínicos. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

La enfermedad de Sandhoff es una de las diversas formas de lo que antes se conocía como idiocia amaurotica. Esta enfermedad hereditaria se caracteriza por la acumulación de células lipídicas en las vísceras y el sistema nervioso, discapacidad intelectual y visión deficiente o ceguera. El análisis químico y enzimático de varios pacientes con idiocia amaurotica realizado por Konrad Sandhoff (nacido en 1939), un bioquímico alemán, condujo a la identificación de varias enfermedades bioquímicamente distintas: la primera descripción bioquímica de la gangliosidosis GM1 en 1963, ^{[ 24 ]} la enfermedad de Sandhoff en 1968, ^{[ 1 ]} la enfermedad de Tay-Sachs, ^{[ 2 ] [ 25 ]} la variante AB de la gangliosidosis GM2 ^{[ 2 ] [ 26 ]} y la variante B1 de la gangliosidosis GM2. ^{[ 27 ]}

El defecto molecular en la enfermedad de Sandhoff se descubrió cuando Sandhoff estudiaba la bioquímica de los esfingolípidos y gangliósidos en el laboratorio del profesor Horst Jatzkewitz (1912-2002), un bioquímico alemán (Instituto Max Planck de Psiquiatría, Múnich). En octubre de 1966, obtuvo material de autopsia ultracongelado de un caso infantil con idiocia amaurotica. El análisis de los glicolípidos pronto demostró diferencias con respecto a todos los casos estudiados anteriormente. Además del almacenamiento neuronal de GM2, el almacenamiento de GA2 era mucho más pronunciado y, a diferencia de todos los casos de enfermedad de Tay-Sachs estudiados hasta entonces, el globósido se acumulaba en los órganos viscerales y, lo que es más importante, la actividad de la hexosaminidasa estaba casi completamente ausente. La enfermedad que causa la deficiencia de enzimas catabólicas hexosaminidasas se demostró con cuatro sustratos diferentes (p-nitrofenil-β-DN-acetilglucosaminida, p-nitrofenil-β-DN-acetilgalactosaminida, glicolípido [3H]GA2 y [3H]globósido) en cuatro órganos diferentes y se publicó en 1968. ^{[ 1 ]}

• Gangliosidosis GM2, variante AB
• Globoside

Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos.

• Enfermedad de Sandhoff en el NINDS