Ranitidina

Se han reportado casos raros de ranitidina que causa malestar general , mareos , somnolencia , insomnio y vértigo . En pacientes ancianos gravemente enfermos, se han reportado casos de confusión mental reversible, agitación, depresión y alucinaciones . ^{[ 1 ]}

También se han notificado arritmias como taquicardia , bradicardia , bloqueo auriculoventricular y latidos ventriculares prematuros. ^{[ 1 ]}

Los fármacos de la clase de bloqueadores de los receptores _H2 tienen el potencial de causar deficiencia de vitamina B12, secundaria a una reducción en la absorción de vitamina B12 ligada a los alimentos _{. [} 33 ^{] Los pacientes} ancianos que toman antagonistas de los receptores H2 tienen más probabilidades de requerir suplementación de B12 _{que aquellos que} no toman dichos fármacos. ^{[ 34 ]} Los bloqueadores H2 también pueden reducir la absorción de fármacos (antifúngicos azólicos, carbonato de calcio) que requieren un estómago ácido. ^{[ 35 ]} Además, múltiples estudios sugieren que el uso de antagonistas de los receptores H2 _como la ranitidina puede aumentar el riesgo de diarrea infecciosa, incluyendo la diarrea del viajero y la salmonelosis. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]} Un estudio de 2005 encontró que al suprimir la descomposición de proteínas mediada por ácido, la ranitidina puede conducir a un riesgo elevado de desarrollar alergias alimentarias o a medicamentos, debido a que las proteínas no digeridas luego pasan al tracto gastrointestinal, donde ocurre la sensibilización. Los pacientes que toman estos agentes desarrollan niveles más altos de inmunoglobulina E contra los alimentos, ya sea que tuvieran anticuerpos previos o no. ^{[ 41 ]} Incluso meses después de la interrupción, todavía se encontró un nivel elevado de IgE en el 6% de los pacientes en el estudio.

Se han observado hepatitis colestásica , insuficiencia hepática, hepatitis e ictericia , que requieren la interrupción inmediata del fármaco. ^{[ 1 ]} Los análisis de sangre pueden revelar un aumento de las enzimas hepáticas o eosinofilia , aunque en raras ocasiones, los casos graves de hepatotoxicidad pueden requerir una biopsia hepática . ^{[ 42 ]}

La ranitidina y otros antagonistas de los receptores H2 _de la histamina pueden aumentar el riesgo de neumonía en pacientes hospitalizados. ^{[ 43 ]} La ranitidina aumenta el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad en adultos y niños. ^{[ 44 ] [ 45 ]}

La trombocitopenia es un efecto secundario poco frecuente pero conocido. La trombocitopenia inducida por fármacos suele tardar semanas o meses en aparecer, pero puede manifestarse dentro de las 12  horas posteriores a la ingesta del fármaco en una persona sensibilizada. Típicamente, el recuento de plaquetas disminuye al 80 % de lo normal, y la trombocitopenia puede asociarse con neutropenia y anemia . ^{[ 46 ]}

Se han observado erupciones cutáneas, incluidos casos raros de eritema multiforme , y casos raros de pérdida de cabello y vasculitis. ^{[ 1 ]}

El alivio de los síntomas con el uso de ranitidina no descarta la presencia de una neoplasia gástrica. Además, en caso de insuficiencia renal o hepática, la ranitidina debe usarse con precaución. Debe evitarse en pacientes con porfiria , ya que puede precipitar un ataque. ^{[ 47 ] [ 48 ]}

En niños, el uso de inhibidores de la acidez gástrica se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar gastroenteritis aguda y neumonía adquirida en la comunidad. ^{[ 44 ]} Un análisis de cohorte que incluyó a más de 11 000  neonatos informó una asociación entre el uso de bloqueadores H2 _y una mayor incidencia de enterocolitis necrotizante en neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN). ^{[ 49 ]} Además, se informó un aumento de aproximadamente seis veces en la mortalidad, la enterocolitis necrotizante y las infecciones como sepsis , neumonía e infección del tracto urinario en pacientes que recibieron ranitidina en un análisis de cohorte de 274 neonatos MBPN. ^{[ 50 ]}

La ranitidina puede dar un resultado falso positivo con algunos kits comerciales de análisis de orina para detectar drogas de abuso. ^{[ 51 ]}

En junio de 2019, Valisure informó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) que la ranitidina de marca Zantac y la genérica producían niveles muy altos de NDMA en el cuerpo humano "debido a una inestabilidad inherente de la molécula de ranitidina". ^{[ 52 ] [ 53 ]}

En septiembre de 2019, la FDA reconoció que los medicamentos con ranitidina, incluidos algunos productos vendidos bajo la marca Zantac, contenían una impureza de nitrosamina llamada N -nitrosodimetilamina (NDMA), clasificada como un probable carcinógeno humano, en niveles inaceptables. ^{[ 12 ] [ 15 ] [ 54 ]} Health Canada anunció que estaba evaluando la NDMA en la ranitidina ^{[ 11 ]} y solicitó a los fabricantes que detuvieran la distribución de productos con ranitidina en Canadá hasta que se determinara que los niveles de NDMA en los productos eran seguros. ^{[ 55 ]} Health Canada anunció que los medicamentos con ranitidina estaban siendo retirados del mercado por Sandoz Canada, Apotex Inc., Pro Doc Limitée, Sanis Health Inc. y Sivem Pharmaceuticals ULC. ^{[ 55 ]} La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inició una revisión a nivel de la Unión Europea de los medicamentos con ranitidina a solicitud de la Comisión Europea . ^{[ 13 ] [ 56 ]}

En octubre de 2019, la FDA de EE. UU. observó que el laboratorio externo que encontró niveles muy altos de NDMA estaba utilizando temperaturas más altas en sus pruebas para detectar impurezas de nitrosamina. El NDMA se generó principalmente por el calor añadido, pero se recomiendan temperaturas más altas para utilizar un método de cromatografía de gases-espectrometría de masas para analizar NDMA en valsartán y bloqueadores de los receptores de angiotensina II . ^{[ 57 ]} La FDA declaró que recomienda utilizar un protocolo de prueba de cromatografía líquida-espectrometría de masas de alta resolución (LC-HRMS) para analizar muestras de ranitidina. ^{[ 58 ]} Su método de prueba LC-HRMS no utiliza temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en medicamentos con ranitidina que los informados por el laboratorio externo. Los reguladores internacionales que utilizan métodos de prueba LC-MS similares también han demostrado la presencia de niveles más bajos, pero aún inaceptables, de NDMA en muestras de ranitidina. ^{[ 14 ]} La FDA proporcionó orientación adicional sobre el uso de otro método LC-MS basado en una plataforma de espectrometría de masas de triple cuadrupolo. ^{[ 14 ] [ 59 ]}

En septiembre de 2019, Sandoz emitió una "suspensión preventiva de la distribución" de todos los medicamentos que contenían ranitidina, ^{[ 60 ] [ 61 ]} seguida unos días después por una retirada de cápsulas de clorhidrato de ranitidina en los Estados Unidos. ^{[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ]} La Agencia Italiana de Medicamentos retiró toda la ranitidina que utiliza un ingrediente farmacéutico activo de Saraca Laboratories. ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]} La Unión Federal de Asociaciones Alemanas de Farmacéuticos ( Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker ) publicó una lista de productos retirados, ^{[ 68 ]} al igual que la Administración de Productos Terapéuticos en Australia. ^{[ 69 ]}

En noviembre de 2019, la FDA declaró que sus pruebas encontraron niveles de NDMA en ranitidina y nizatidina similares a los que se ingieren normalmente con alimentos comunes como carnes a la parrilla o ahumadas. ^{[ 70 ] [ 71 ]} La FDA también declaró que sus pruebas con modelos simulados de fluido gástrico e intestinal indicaron que la NDMA no se forma al exponerse al ácido del estómago con una dieta normal. ^{[ 70 ] [ 71 ]} La FDA recomendó a las empresas que retiraran del mercado su ranitidina si las pruebas mostraban niveles de NDMA superiores a la ingesta diaria aceptable (96 nanogramos por día o 0,32 partes por millón para la ranitidina). ^{[ 14 ]} Al mismo tiempo, indicó que algunos niveles de NDMA encontrados en medicamentos aún superaban los niveles aceptables de la agencia. ^{[ 70 ] [ 71 ]}

En diciembre de 2019, la FDA solicitó a los fabricantes de productos de ranitidina y nizatidina que ampliaran sus pruebas de NDMA para incluir todos los lotes del medicamento antes de ponerlos a disposición de los consumidores. ^{[ 72 ]}

A finales de 2019, la ranitidina ya había caído del puesto 40 entre los medicamentos más recetados en Estados Unidos en 2018 al puesto 53 en 2019, con aproximadamente 13,6  millones de recetas para el año, frente a casi 19 millones el año anterior. ^{[ 73 ]} Esto refleja el total de recetas para todo 2019, mientras que las preocupaciones sobre la seguridad afectaron las ventas solo en los últimos 4 meses del año.

En abril de 2020, las pruebas y evaluaciones de la FDA, impulsadas por información de laboratorios externos, confirmaron que los niveles de NDMA aumentan en la ranitidina incluso en condiciones normales de almacenamiento, y se ha descubierto que el NDMA aumenta significativamente en muestras almacenadas a temperaturas más altas, incluidas aquellas a las que el producto puede estar expuesto durante la distribución y manipulación por parte de los consumidores. ^{[ 16 ]} Las pruebas también mostraron que el nivel de NDMA aumenta a medida que envejece el medicamento ranitidina. ^{[ 16 ]} Estas condiciones pueden elevar el nivel de NDMA por encima del límite de ingesta diaria aceptable. ^{[ 16 ]} La EMA completó y publicó su revisión a nivel de la UE a finales de mes y la Comisión Europea suspendió todos los productos de ranitidina en la UE. ^{[ 74 ]}

En agosto de 2020, la EMA proporcionó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización para evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas y les pidió que revisaran todos los medicamentos químicos y biológicos para uso humano en busca de la presencia de nitrosaminas y que analizaran los productos en riesgo. ^{[ 75 ]} En septiembre de 2020, la FDA emitió una guía sobre el control de las impurezas de nitrosaminas en medicamentos para uso humano. ^{[ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]} En febrero de 2021 se emitió un plan de implementación. ^{[ 79 ]}

En 2022, se detectaron problemas de cáncer en un estudio poblacional a nivel nacional realizado en Taiwán. ^{[ 80 ]}

La FDA publicó directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosaminas en septiembre de 2024. ^{[ 81 ]}

_{La ranitidina es un inhibidor competitivo y reversible de la acción de la histamina en los receptores H2} de la histamina presentes en las células parietales gástricas. Esto produce una disminución de la secreción de ácido gástrico y del volumen gástrico, así como una reducción de la concentración de iones hidrógeno. ^{[ 123 ]} El efecto reductor de ácido de la ranitidina es más pronunciado en la secreción ácida basal y nocturna que en la secreción ácida estimulada por los alimentos. Otros efectos indirectos de la ranitidina incluyen una disminución de la secreción de pepsina y un aumento de la flora bacteriana reductora de nitratos. ^{[ 123 ]}

En estudios preclínicos, la ranitidina también ha demostrado efectos inmunomoduladores; en modelos murinos de cáncer de mama, la ranitidina inhibió el crecimiento tumoral a través de un mecanismo dependiente de células B asociado con respuestas de anticuerpos antitumorales mejoradas. ^{[ 124 ]}

Absorción oral: 50% ^{[ 123 ]}

Unión a proteínas: 15% ^{[ 125 ]}

Metabolismo: El principal metabolito en la orina es el N- óxido de ranitidina, que representa menos del 4% de la dosis. Otros metabolitos de la ranitidina incluyen el S -óxido de ranitidina (1%) y la desmetilranitidina (1%). ^{[ 1 ]}

Semivida de eliminación: En pacientes con función renal normal, la ranitidina administrada por vía oral tiene una semivida de 2,5 a 3,0 horas. ^{[ 123 ]} Si se administra por vía intravenosa, la semivida suele ser de 2,0 a 2,5 horas en pacientes con función renal normal y aclaramiento de creatinina normal . En personas con disfunción renal, la semivida puede aumentar a 4 o 5 horas. ^{[ 123 ]}

Excreción: La principal vía de excreción es la orina. ^{[ 123 ]} Además, aproximadamente el 30% de la dosis administrada por vía oral se recoge en la orina como fármaco no absorbido en 24 horas. ^{[ 1 ]}