Valsartán

Valsartán (y otros ARA II) son una opción de tratamiento inicial apropiada para la mayoría de las personas con hipertensión arterial y sin otras afecciones coexistentes, al igual que los inhibidores de la ECA , los diuréticos tiazídicos y los bloqueadores de los canales de calcio . ^{[ 14 ]} Si los pacientes tienen diabetes o enfermedad renal coexistentes, se pueden considerar los ARA II o los inhibidores de la ECA en lugar de otras clases de medicamentos para la presión arterial. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

Valsartán ha reducido las tasas de mortalidad y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca cuando se usa solo o en combinación con betabloqueantes en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. ^{[ 17 ]} Es importante destacar que la combinación de valsartán e inhibidores de la ECA no ha mostrado beneficios en la morbilidad o mortalidad, sino que aumenta el riesgo de mortalidad cuando se agrega a la terapia combinada de betabloqueantes e inhibidores de la ECA, y aumenta el riesgo de eventos adversos como hiperpotasemia , hipotensión e insuficiencia renal . ^{[ 17 ] [ 18 ]} Como se muestra en el estudio PARADIGM-HF, valsartán combinado con sacubitril para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, redujo significativamente la mortalidad por todas las causas y cardiovascular, así como las hospitalizaciones debidas a insuficiencia cardíaca. ^{[ 19 ]}

En personas con diabetes tipo 2, la terapia antihipertensiva con valsartán disminuye la tasa de progresión de la albuminuria (albúmina en la orina), promueve la regresión a la normoalbuminuria y puede reducir la tasa de progresión a la enfermedad renal terminal. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

Los efectos adversos se basan en una comparación con placebo en personas con insuficiencia cardíaca. ^{[ 6 ]} Los efectos secundarios más comunes incluyen mareos (17% frente a 9%), hipotensión (7% frente a 2%) y diarrea (5% frente a 4%). ^{[ 6 ]} Los efectos secundarios menos comunes incluyen dolor articular , fatiga y dolor de espalda (3% frente a 2% en todos los casos). ^{[ 6 ]}

Los ensayos clínicos del tratamiento con valsartán para la hipertensión frente a placebo demuestran efectos secundarios como infección viral (3% frente a 2%), fatiga (2% frente a 1%) y dolor abdominal (2% frente a 1%). Los efectos secundarios menores que ocurrieron en >1% pero fueron similares a las tasas del grupo placebo incluyen: ^{[ 6 ]}

• dolor de cabeza
• mareo
• infección de las vías respiratorias superiores
• tos
• diarrea
• rinitis / sinusitis
• náuseas
• faringitis
• edema
• artralgia

Las personas tratadas con ARA II, incluido valsartán, o diuréticos son susceptibles a desarrollar afecciones que provocan un bajo flujo sanguíneo renal, como estrechamiento anormal de los vasos sanguíneos en el riñón, hipertensión , estenosis de la arteria renal , insuficiencia cardíaca , enfermedad renal crónica , insuficiencia cardíaca congestiva grave o depleción de volumen cuya función renal depende en parte de la actividad del sistema renina-angiotensina, como la vasoconstricción arteriolar eferente realizada por la angiotensina II, tienen un alto riesgo de deterioro de la función renal que comprende insuficiencia renal aguda , oliguria , empeoramiento de la azotemia o aumento de la creatinina sérica . ^{[ 6 ]} Cuando se reduce el flujo sanguíneo a los riñones, el riñón activa una serie de respuestas que desencadenan la liberación de angiotensina para contraer los vasos sanguíneos y facilitar el flujo sanguíneo en el riñón. ^{[ 25 ]} Mientras la degradación de la función de la nefrona sea progresiva o alcance niveles clínicamente significativos, está justificado suspender o interrumpir el valsartán. ^{[ 6 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

Con el comprimido, la ingesta de alimentos disminuye la exposición del usuario al valsartán en aproximadamente un 40 % y la concentración plasmática máxima (Cmax) en aproximadamente un 50 %, como lo demuestra el cambio en el AUC. ^{[ 6 ]}

El valsartán bloquea las acciones de la angiotensina II , que incluyen la constricción de los vasos sanguíneos y la activación de la aldosterona , para reducir la presión arterial. ^{[ 30 ]} El fármaco se une a los receptores de angiotensina tipo I (AT1), actuando como antagonista. ^{[ 31 ]} Este mecanismo de acción es diferente al de los inhibidores de la ECA, que bloquean la conversión de angiotensina I en angiotensina II. Dado que el valsartán actúa sobre el receptor, puede proporcionar un antagonismo más completo de la angiotensina II, ya que esta se genera por otras enzimas además de la ECA. Asimismo, el valsartán no afecta el metabolismo de la bradicinina como lo hacen los inhibidores de la ECA. ^{[ 30 ]}

La concentración máxima de valsartán en plasma se alcanza entre 2 y 4 horas después de la administración. ^{[ 6 ]} Se observa que los valores de AUC y Cmax de valsartán presentan una dependencia aproximadamente lineal con la dosis dentro del rango terapéutico. Debido a su vida media de eliminación relativamente corta, la concentración de valsartán en plasma no se acumula tras la administración repetida. ^{[ 6 ]}

En 2010, valsartán (nombre comercial Diovan) alcanzó ventas anuales de 2.052  millones de dólares en Estados Unidos y 6.053  millones de dólares en todo el mundo. ^{[ 32 ]} Las patentes de valsartán y valsartán/hidroclorotiazida expiraron en septiembre de 2012. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

Existen versiones disponibles como combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida , ^{[ 35 ]} valsartán/amlodipino , ^{[ 36 ]} valsartán/amlodipino/hidroclorotiazida , ^{[ 37 ]} valsartán/nebivolol , ^{[ 38 ]} y valsartán/sacubitril . ^{[ 7 ] [ 39 ]}

Valsartán se combina con amlodipino o hidroclorotiazida (HCTZ) (o ambos) en formulaciones de una sola pastilla para el tratamiento de la hipertensión con múltiples fármacos. ^{[ 7 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}

Valsartán también está disponible como la combinación valsartán/sacubitril . ^{[ 39 ] [ 43 ] [ 44 ]} Se utiliza para tratar la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida . ^{[ 44 ] [ 45 ]}

En julio de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) retiró ciertos lotes de comprimidos recubiertos con película de valsartán y valsartán/hidroclorotiazida distribuidos en 22 países de la Unión Europea. ^{[ 46 ]} Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. (ZHP) en Linhai, China, fabricó el ingrediente principal contaminado con N-nitrosodimetilamina (NDMA), un carcinógeno . ^{[ 47 ]} El principio activo farmacéutico fue posteriormente importado por varios fabricantes de medicamentos genéricos, incluido Novartis , y comercializado en Europa y Asia bajo la marca de su filial Sandoz , y en el Reino Unido por Dexcel Pharma Ltd y Accord Healthcare. ^{[ 46 ]}

Valsartán fue retirado del mercado en Canadá. ^{[ 48 ] [ 49 ]} Las autoridades creen que el grado de contaminación es insignificante. ^{[ 50 ]} En julio de 2018, la Agencia Nacional de Control de Medicamentos y Alimentos (NA-DFC o Badan POM Indonesia) anunció retiros voluntarios de dos productos que contenían valsartán producidos por Actavis Indonesia y Dipa Pharmalab Intersains. ^{[ 51 ]} En julio de 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció retiros voluntarios de ciertos suministros de valsartán y valsartán/hidroclorotiazida en los Estados Unidos distribuidos por Solco Healthcare LLC, Major Pharmaceuticals y Teva Pharmaceutical Industries . ^{[ 52 ] [ 47 ]} El Departamento de Salud de Hong Kong inició un retiro similar. ^{[ 53 ]} En agosto de 2018, la FDA publicó dos listas largas y actualizadas, clasificando cientos de productos específicos de los Estados Unidos que contenían valsartán en incluidos y excluidos del retiro. ^{[ 54 ] [ 55 ]} Una semana después, la FDA citó a dos fabricantes de medicamentos más, Zhejiang Tianyu Pharmaceuticals de China y Hetero Labs Limited de India, como fuentes adicionales del ingrediente valsartán contaminado . ^{[ 56 ] [ 55 ]}

En septiembre de 2018, la FDA anunció que las nuevas pruebas realizadas a todos los suministros de valsartán habían detectado una segunda impureza cancerígena, la N-nitrosodietilamina (NDEA), en los productos retirados del mercado fabricados por ZHP en China y comercializados en EE. UU. bajo la marca Torrent Pharmaceuticals (India). ^{[ 57 ]}

Según un análisis de Reuters de 2018 de los registros de las agencias nacionales de medicamentos, más de 50 empresas de todo el mundo han retirado del mercado preparaciones de valsartán en monoterapia o productos combinados fabricados con el ingrediente contaminado. Es probable que la contaminación haya estado presente desde 2012, cuando se modificó el proceso de fabricación y fue aprobado por las autoridades de la EDQM y la FDA. Tras las inspecciones realizadas a finales de 2018, ambas agencias suspendieron los certificados de idoneidad de los fabricantes chinos e indios para el suministro de valsartán en la UE y EE. UU. ^{[ 58 ]}

En 2019, se retiraron del mercado muchas más preparaciones de valsartán y sus combinaciones debido a la presencia del contaminante NDMA. ^{[ 59 ] [ 60 ]}

En agosto de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) proporcionó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización sobre cómo evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas en medicamentos para uso humano y les pidió que revisaran todos los medicamentos químicos y biológicos para uso humano para detectar la posible presencia de nitrosaminas y que analizaran los productos en riesgo. ^{[ 61 ]}

La FDA publicó directrices revisadas sobre las impurezas de nitrosaminas en septiembre de 2024. ^{[ 62 ]}

Desde julio de 2018, numerosas retiradas del mercado de losartán , valsartán e irbesartán han provocado una marcada escasez de estos medicamentos vitales en Norteamérica y Europa, especialmente de valsartán. En marzo de 2019, la FDA aprobó una versión genérica adicional de valsartán para abordar el problema. ^{[ 63 ]} Según la agencia, la escasez de valsartán se resolvió en abril de 2020, ^{[ 64 ]} pero la disponibilidad de la versión genérica siguió siendo inestable hasta julio de 2020. Se notificó a las farmacias de la Unión Europea que el suministro del medicamento, en particular de las dosis más altas, seguiría siendo inestable hasta bien entrado diciembre de 2020. ^{[ 65 ]}