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Sazetidina A

La sazetidina A ( AMOP-H-OH y Saz-A ) es un fármaco que actúa como agonista parcial selectivo de subtipo [ 1 ] en los receptores nicotínicos de acetilcolina neuronales α4β2 , ac...

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La sazetidina A ( AMOP-H-OH y Saz-A ) es un fármaco que actúa como agonista parcial selectivo de subtipo [ 1 ] en los receptores nicotínicos de acetilcolina neuronales α4β2 , actuando como agonista en los pentámeros (α4)2(β2)3, pero como antagonista en los pentámeros (α4)3(β2)2. [ 2 ] [ 3 ] Tiene potentes efectos analgésicos en estudios con animales comparables a los de la epibatidina , pero con menor toxicidad, [ 4 ] y también tiene acción antidepresiva . [ 5 ] [ 2 ]

Saz-A se basa en un agente del siglo XX llamado A-85380 que tenía un valor Ki de aproximadamente 50 pM para el receptor nAChR α4β2.

Saz-A logró atenuar la autoadministración de nicotina en ratas y se perfila como una prometedora nueva terapia para ayudar a dejar de fumar. [ 6 ]

La posible vulnerabilidad metabólica del enlace acetilénico, que puede oxidarse para generar un oxireno lábil y altamente reactivo , lo que podría dar lugar a toxicidad, desalentaron el avance de Saz-A en el proceso de descubrimiento de fármacos. [ 7 ] La referencia citada remite a un INNTI llamado DPC-963 . Este tiene una estructura que se asemeja mucho a la del efavirenz . Es notable hacer la observación de que el acoplamiento de Sonogashira se ha utilizado en la síntesis de una variedad de productos farmacéuticos. En cualquier caso, la porción de alquino fue reemplazada por un citopropano junto con la disminución de la cadena lateral a 2 átomos de carbono para producir un compuesto llamado 12a .

Otros intentos de modificar la porción alquino en un heterociclo isoxazol dieron como resultado LF-3-88 y LF-3-80. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Finalmente, la sustitución de la cadena lateral omega-butanol en Saz-A por un fenilo dio como resultado un compuesto llamado VMY-2-95 [1434047-61-6]. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

YL-2-203 es otro nombre en clave que se reveló como parte del esfuerzo de descubrimiento de fármacos. [ 15 ] Sin embargo, YL-2-203 no provocó disminuciones significativas en la autoadministración de drogas y alcohol de la misma manera que lo hicieron Saz-A o VMY-2-95.

Referencias

  1. ↑ Turner JR, Wilkinson DS, Poole RL, Gould TJ, Carlson GC, Blendy JA (septiembre de 2013). "Efectos funcionales divergentes de la sazetidina-a y la vareniclina durante la abstinencia de nicotina" . Neuropsychopharmacology . 38 ( 10): 2035–2047 . doi : 10.1038/npp.2013.105 . PMC 3746688. PMID 23624742 .  
  2. 1 2 Xiao Y, Fan H, Musachio JL, Wei ZL, Chellappan SK, Kozikowski AP, et al. (octubre de 2006). "Sazetidina-A, un nuevo ligando que desensibiliza los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa4beta2 sin activarlos". Farmacología molecular . 70 (4): 1454– 1460. doi : 10.1124/mol.106.027318 . PMID 16857741. S2CID 6599272 .   
  3. ↑ Zwart R, Carbone AL, Moroni M, Bermudez I, Mogg AJ, Folly EA, et al. (junio de 2008). "La sazetidina-A es un agonista potente y selectivo de los receptores nicotínicos de acetilcolina alfa 4 beta 2 nativos y recombinantes". Farmacología molecular . 73 (6): 1838– 1843. doi : 10.1124/mol.108.045104 . PMID 18367540. S2CID 24632914 .   
  4. ↑ Cucchiaro G, Xiao Y, Gonzalez-Sulser A, Kellar KJ (septiembre de 2008). "Efectos analgésicos de la sazetidina-A, un nuevo fármaco colinérgico nicotínico" . Anesthesiology . 109 ( 3): 512– 519. doi : 10.1097/ALN.0b013e3181834490 . PMID 18719450. S2CID 22185882 .  
  5. ↑ Kozikowski AP, Eaton JB, Bajjuri KM, Chellappan SK, Chen Y, Karadi S, et al. (agosto de 2009). "Química y farmacología de ligandos nicotínicos basados ​​en 6- [ 5-(azetidin-2-ilmetoxi)piridin-3-il ] hex-5-in-1-ol (AMOP-H-OH) para su posible uso en la depresión" . ChemMedChem . 4 ( 8): 1279–1291 . doi : 10.1002/cmdc.200900079 . PMC 2955514. PMID 19569163 .   
  6. ↑ Levin ED, Rezvani AH, Xiao Y, Slade S, Cauley M, Wells C, et al. (marzo de 2010). "Sazetidina-A, un agente desensibilizante selectivo del receptor nicotínico α4β2 y agonista parcial, reduce la autoadministración de nicotina en ratas". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 332 (3): 933– 939. doi : 10.1124/jpet.109.162073 . PMID 20007754 .  
  7. ↑ Zhang H, Tückmantel W, Eaton JB, Yuen P, Yu LF, Bajjuri KM, et al. (26 de enero de 2012). "Estudios químicos y conductuales identifican ciclopropanos quirales como agonistas parciales selectivos del receptor de acetilcolina α4β2-nicotínico que exhiben un perfil antidepresivo" . Journal of Medicinal Chemistry . 55 (2): 717– 724. doi : 10.1021/jm201157c . PMC 3292870. PMID 22171543 .   
  8. ↑ Liu J, Yu LF, Eaton JB, Caldarone B, Cavino K, Ruiz C, et al. (27 de octubre de 2011). "Descubrimiento de análogos de isoxazol de sazetidina-A como agonistas parciales selectivos del receptor de acetilcolina nicotínico α4β2 para el tratamiento de la depresión" . Journal of Medicinal Chemistry . 54 (20): 7280– 7288. doi : 10.1021/jm200855b . PMC 3197876. PMID 21905669 .   
  9. ↑ Yu LF, Tückmantel W, Eaton JB, Caldarone B, Fedolak A, Hanania T, et al. (26 de enero de 2012). "Identificación de nuevos agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico α4β2 (nAChR) basados ​​en un andamiaje de éter de isoxazol que demuestran actividad similar a la de los antidepresivos" . Journal of Medicinal Chemistry . 55 (2): 812– 823. doi : 10.1021/jm201301h . PMC 3272775. PMID 22148173 .   
  10. ↑ Yu LF, Eaton JB, Fedolak A, Zhang HK, Hanania T, Brunner D, et al. (26 de noviembre de 2012). "Descubrimiento de agonistas parciales del receptor de acetilcolina nicotínico α4β2 (nAChR) altamente potentes y selectivos que contienen un andamiaje de éter de isoxazolilpiridina que demuestran actividad similar a la de los antidepresivos. Parte II" . Journal of Medicinal Chemistry . 55 (22): 9998–10009 . doi : 10.1021/jm301177j . PMC 3532055. PMID 23092294 .   
  11. ↑ Yuan Y, Yu LF, Qiu X, Kozikowski AP, Van Breemen RB (enero de 2013). "Farmacocinética y penetración cerebral de LF-3-88, (2- [ 5- [ 5-(2(S)-azetidinilmetoxil)-3-piridil ] -3-isoxazolil ] etanol), un agonista parcial selectivo del α4β2-nAChR y un prometedor antidepresivo" . Journal of Chromatography. B, Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences . 912 : 38–42 . doi : 10.1016/j.jchromb.2012.11.011 . PMC 3538945. PMID 23246847 .  
  12. ↑ Yenugonda VM, Xiao Y, Levin ED, Rezvani AH, Tran T, Al-Muhtasib N, et al. (noviembre de 2013). "Diseño, síntesis y descubrimiento de ligandos selectivos picomolares del receptor nicotínico de acetilcolina α4β2". Journal of Medicinal Chemistry . 56 (21): 8404– 8421. doi : 10.1021/jm4008455 . PMID 24047231 .  
  13. ↑ Kong H, Song JK, Yenugonda VM, Zhang L, Shuo T, Cheema AK, et al. (febrero de 2015). " Estudios preclínicos del potente y selectivo ligando del receptor nicotínico α4β2 VMY-2-95" . Molecular Pharmaceutics . 12 (2): 393– 402. doi : 10.1021/mp5003569 . PMC 4319692. PMID 25533629 .   
  14. ↑ Yu Z, Kong D, Liang Y, Zhao X, Du G (julio de 2021). "Efectos protectores de VMY-2-95 sobre las lesiones inducidas por corticosterona en ratones y modelos celulares" . Acta Pharmaceutica Sinica. B. 11 ( 7): 1903–1913 . doi : 10.1016/j.apsb.2021.03.002 . PMC 8343195. PMID 34386327 .  Errata en: Acta Pharm Sin B. febrero de 2023; 13 (2): 899–901. doi : 10.1016/j.apsb.2022.11.017 . Errata en: Acta Pharm Sin B. Agosto de 2023; 13 (8): 3579–80. doi : 10.1016/j.apsb.2023.05.002 . PMID 34386327 ; PMC 8343195 .  
  15. ↑ Levin ED, Rezvani AH, Wells C, Slade S, Yenugonda VM, Liu Y, et al. (febrero de 2019). " Los compuestos desensibilizantes del receptor nicotínico α4β2 pueden disminuir la autoadministración de cocaína y metanfetamina en ratas" . European Journal of Pharmacology . 845 : 1–7 . doi : 10.1016/j.ejphar.2018.12.010 . PMC 6353686. PMID 30529197 .   
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