
La escrotoplastia , también conocida como osqueoplastia , es un tipo de cirugía para crear o reparar el escroto . La investigación científica para la cirugía plástica genital masculina como la escrotoplastia comenzó a desarrollarse a principios de la década de 1900. [1] El desarrollo de implantes testiculares comenzó en 1940 fabricados con materiales fuera de lo que se usa hoy en día. Hoy en día, los implantes testiculares se crean a partir de caucho de silicona relleno de solución salina o gel. [2] Hay una variedad de razones por las que se realiza la escrotoplastia. Algunos hombres transgénero y personas intersexuales o no binarias a las que se les asignó el sexo femenino al nacer pueden optar por someterse a esta cirugía para crear un escroto, como parte de su transición. [3] Otras razones para este procedimiento incluyen abordar problemas con el escroto debido a defectos de nacimiento, envejecimiento o condiciones médicas como una infección. [4] En el caso de los varones recién nacidos con defectos penoescrotales, como el pene palmeado, una afección en la que el cuerpo del pene está unido al escroto, se puede realizar una escrotoplastia para restablecer la apariencia y la función normales. [4] En el caso de los adultos varones mayores, el escroto puede extenderse con la edad. [4] Se puede realizar una escrotoplastia o elevación escrotal para eliminar el exceso de piel suelta. La escrotoplastia también se puede realizar en varones que sufren una infección, necrosis o lesión traumática del escroto. [5]
Razones para hacerse una escrotoplastia
Pene enterrado o membrana penoescrotal

El pene enterrado es una afección en la que el pene está adherido al escroto con un exceso de piel. Esta afección puede afectar tanto a los varones recién nacidos como a los adultos. Se puede realizar una escrotoplastia para eliminar la piel sobrante en el área escrotal y remodelar el escroto. La membrana penoescrotal es otra afección en la que la piel que conecta el pene con el escroto se extiende a lo largo de la parte inferior del eje del pene como una red. [6] Esta afección se confunde fácilmente con el pene enterrado. Ambas afecciones afectan a los varones recién nacidos y adultos, pero no siempre requieren cirugía. Se puede considerar la escrotoplastia para eliminar el exceso de piel con el fin de restaurar la apariencia normal del escroto y la longitud del pene, lo que puede mejorar la confianza de un hombre. En ambas afecciones, el procedimiento de escrotoplastia implica hacer una incisión en la parte fusionada entre el pene y el escroto y luego reconstruir el escroto. [6]
Transición de mujer a hombre
Algunos hombres trans y personas intersexuales o no binarias a quienes se les asignó el sexo femenino al nacer pueden optar por someterse a cirugías de afirmación de género para crear genitales masculinos a partir de tejido existente, como parte de su transición de mujer a hombre. [3] Hay dos tipos de cirugías de afirmación de género para la creación de un pene, la metoidioplastia y la faloplastia . En ambas cirugías, se puede considerar una escrotoplastia como una cirugía adicional para agregar implantes testiculares. [7] La metoidioplastia implica la modificación del clítoris para convertirlo en un pene. Generalmente, el clítoris se agranda hormonalmente con testosterona , lo que permite enderezarlo y alargarlo para convertirlo en un pene. Los resultados de esta cirugía incluyen la capacidad de orinar de pie y retener la estimulación sexual. [7] La faloplastia es el otro tipo de cirugía para crear un pene, pero utiliza piel de otras áreas del cuerpo además de los genitales existentes. La parte del cuerpo que se utiliza con más frecuencia en esta cirugía es el antebrazo y tiene los mismos resultados que una metoidioplastia. [8] La adición de una escrotoplastia con implantes es un procedimiento opcional que las personas pueden elegir en función de sus objetivos con su transición. Decidir si un neoescroto satisface sus necesidades en su transición es un factor a considerar para agregar un procedimiento de escrotoplastia. [7] [8]
Gangrena de Fournier, trauma y cáncer
Existen varias categorías de lesiones en el escroto que dan lugar a la pérdida de tejido cutáneo escrotal. En estas afecciones, es necesaria una escrotoplastia para eliminar la piel necrótica y reconstruir el escroto. La pérdida de piel escrotal no es común entre los varones adultos que requieren una escrotoplastia. [5]
La primera categoría de lesión escrotal incluye la gangrena de Fournier , que es una infección necrótica del tejido blando que rodea los genitales. Esta infección es causada comúnmente por una flora polimicrobiana en individuos que tienen comorbilidades como condiciones inmunocomprometidas, diabetes mellitus, infección colorrectal. Para detener la propagación de la fascitis necrosante , el tratamiento requiere un desbridamiento quirúrgico agresivo que a menudo resulta en la pérdida de la piel escrotal. Una vez que el paciente está estable y libre de la infección, se necesita una reconstrucción escrotal para restaurar su función. [4]
La segunda categoría de lesión escrotal incluye traumatismos en el escroto, como quemaduras, accidentes con maquinaria, accidentes de tráfico, accidentes con armas de fuego y accidentes quirúrgicos. [5] Las personas que sufren estas lesiones pueden necesitar una escrotoplastia si pierden más del 50% de su piel. [6] [9] La reconstrucción de la piel escrotal se puede lograr utilizando injertos de piel de otras áreas del cuerpo. La expansión de tejido, un procedimiento en el que se estira la piel para regenerar nuevas células, también puede ser una opción para restaurar la pérdida de piel escrotal. Además de reconstruir quirúrgicamente el escroto, se deben administrar medicamentos antimicrobianos y la vacuna contra el tétanos para prevenir la infección y reducir el riesgo de desarrollar una infección. [5]
La tercera categoría de lesión escrotal incluye el cáncer de Paget extramamario que afecta el escroto. Si el tejido está afectado por el cáncer, se puede realizar una escrotoplastia para eliminar la piel afectada. [4] [6] Sin embargo, si el cáncer afecta los testículos , pueden requerirse otras cirugías como la extirpación de los testículos y la implantación de prótesis testiculares. [6]
Exceso de piel
Hay muchas razones que pueden causar flacidez escrotal, como el envejecimiento natural, el varicocele y el hidrocele . Naturalmente, a medida que una persona envejece, la piel pierde elasticidad y se vuelve menos tensa. El escroto puede comenzar a caerse debido a la pérdida de elasticidad en la piel, así como al debilitamiento de los músculos cremáster en el escroto que tiran de los testículos hacia el cuerpo. [10] Muchas personas desarrollan flacidez escrotal más tarde en la vida, pero no afecta a todos. [10] La flacidez escrotal también puede deberse a la hinchazón de los testículos, una afección conocida como varicocele, que provoca un aumento del flujo sanguíneo y la temperatura de los testículos. La respuesta del cuerpo es bajar los testículos del cuerpo, lo que provoca la flacidez. [10] Otra razón para la flacidez escrotal es cuando los testículos se hinchan y se llenan de líquido. Esta afección se conoce como hidrocele, que es muy común entre los varones recién nacidos, pero puede resolverse por sí sola durante el primer año. En los hombres adultos, la hidrocele tiene muchas causas, incluida la inflamación debido a una lesión o infección. De manera similar al varicocele, el cuerpo baja los testículos, lo que provoca la flacidez del escroto. [10] El nombre específico para este tipo de escrotoplastia se conoce comúnmente como levantamiento escrotal o rejuvenecimiento escrotal, que es un procedimiento para eliminar el exceso de piel suelta del escroto, tensar y reducir el tamaño del escroto. [11] El levantamiento escrotal se realiza no solo como una cirugía estética para mejorar la apariencia del escroto, sino también como una forma de reducir las molestias. [4] La flacidez escrotal puede causar molestias debido al roce del escroto contra el cuerpo durante las actividades diarias y durante el ejercicio. [12]
Procedimiento
Preoperatorio
Los candidatos deben evitar cualquier producto de nicotina, que puede afectar potencialmente la cicatrización de las heridas y las complicaciones perioperatorias, durante los 3 meses previos a la cirugía. [13] Las personas también deben ser evaluadas para detectar otras contraindicaciones, incluida la obesidad con distribución adiposa específica. La diabetes también puede provocar complicaciones en las heridas, como la separación o la disrupción de la herida. [14] Existen otras contraindicaciones para tipos específicos de faloplastia. Por ejemplo, un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 está contraindicado para la faloplastia con colgajo libre de antebrazo radial (RFFF). Una metoidioplastia o una faloplastia anterolateral del muslo (ALT) solo se recomiendan para personas con un peso corporal ideal. [13]
Para la escrotoplastia de afirmación de género, las personas ya deben haber estado recibiendo terapia hormonal durante más de 1 año y contar con atención de salud mental y primaria establecida. Algunas personas transmasculinas ya se han sometido a una doble mastectomía e histerectomía. La escrotoplastia para individuos transmasculinos generalmente se realiza junto con otra cirugía genitourinaria relacionada con el género (GRGUS), que consiste en varios procedimientos con deseos personales variables de metoidioplastia, faloplastia, vaginectomía y uretroplastia. [13] Durante la consulta, se realiza una historia clínica completa y una evaluación física de las zonas físicas para identificar los objetivos quirúrgicos de los candidatos, que luego ayudan a determinar qué procedimientos son necesarios.
Operación
Dependiendo del propósito de la escrotoplastia, ya sea que los pacientes necesiten eliminar el exceso de piel escrotal, reconstruir el escroto debido a la pérdida de piel escrotal o crear un escroto nuevo, los tipos de escrotoplastia variarán.
Existen diversas técnicas de escrotoplastia para el pene enterrado y la membrana penoescrotal. El cirujano puede realizar la técnica más sencilla, haciendo una incisión horizontal y cerrando a lo largo del eje longitudinal. Sin embargo, los métodos que dan mayor satisfacción a los pacientes son la plastia en Z simple o doble o el colgajo de avance en VY, ya que también pueden aumentar la longitud del pene. [15]
El procedimiento de escrotoplastia requiere un injerto de piel para reconstruir el escroto en caso de pérdida de piel escrotal. Los injertos de piel de espesor total (FTSG) y los injertos de piel de espesor parcial STSG [16] son dos tipos de injerto de piel que se pueden utilizar para la reconstrucción. [17] La piel suprapúbica y la parte anterior del muslo son los sitios donantes más comunes.
La escrotoplastia de novo es una etapa de la transición de mujer a hombre, realizada junto con la faloplastia , que crea el pene. Cuando un hombre trans o una persona transmasculina se somete a una escrotoplastia, los labios mayores (los labios grandes de la vulva ) se disecan para formar cavidades huecas y se unen en una aproximación de una bolsa escrotal. [18] Si no hay suficiente piel para hacer un escroto, entonces el cirujano puede necesitar hacer una expansión de tejido antes de la operación colocando expansores debajo de la piel. En el transcurso de unos meses, se agregará ocasionalmente más agua salada ( solución salina ) a los expansores a través de un puerto en el exterior. Esto ayuda a que la piel se expanda y crezca más piel. Cada procedimiento de expansión se realiza en una visita ambulatoria al hospital. El paciente no tiene que pasar la noche en el hospital, pero tendrá que quedarse cerca del hospital y regresar varias veces. [19] [20]
La mayoría de los casos de escrotoplastia de afirmación de género se realizan con la técnica de Hoebeke, donde la mayoría de las personas están satisfechas con la forma, el tamaño y la posición de su escroto recién construido y consideran la posibilidad de obtener testículos protésicos y dispositivos inflables eréctiles. [18] [21] Inicialmente, se realizó una cirugía secundaria para insertar 2 testículos protésicos de silicona en el escroto recién construido entre 6 y 12 meses después de la escrotoplastia inicial. Luego, se implantó un dispositivo inflable eréctil durante una cirugía terciaria al menos 12 meses después de la escrotoplastia inicial. [18] Más tarde, esta técnica se modificó en la que se implantaron 1 testículo protésico de silicona y un dispositivo inflable eréctil durante la misma cirugía entre 6 y 12 meses después de la escrotoplastia inicial. [18] Estos se pueden insertar a través de pequeños cortes para llenar el nuevo escroto. En este punto, el nuevo escroto ya no necesita expansores. Luego se cierra la piel alrededor de los testículos artificiales. [19] [20] Los testículos artificiales solo dan forma y no crean semen, esperma ni hormonas.
Postoperatorio
En general, las estadías hospitalarias postoperatorias para las personas que se someten a una escrotoplastia varían de días a semanas, según la complejidad del procedimiento. [22]
Por lo general, después del procedimiento, las personas pueden usar una prenda de soporte para limitar el movimiento de las zonas quirúrgicas y así limitar el riesgo de complicaciones. Además, se coloca un tubo flexible para drenar la orina de la vejiga ( sonda urinaria ) y se mantiene en su lugar hasta que los genitales se curen. La hinchazón de las zonas escrotales es normal y puede durar hasta meses.
Las personas con pene enterrado que se someten a un levantamiento escrotal pueden recibir el alta el mismo día del procedimiento y no se les permite tener relaciones sexuales durante muchas semanas. [23] Las personas pueden caminar o deben descansar en cama durante la recuperación, según la decisión del cirujano. Se considera un anticoagulante para las personas con factores de riesgo de trombosis venosa profunda . [23]
Complicaciones
Las personas que son candidatas a una escrotoplastia deben recibir información sobre los riesgos y complicaciones asociados antes del procedimiento. Se han producido avances en las técnicas quirúrgicas, pero aún existe el riesgo de que la enfermedad vuelva a aparecer. Además, los resultados cosméticos pueden no ser satisfactorios para algunas personas después de la cirugía. [24] Otro factor a tener en cuenta es la pérdida de sensibilidad en la zona escrotal debido a la naturaleza del procedimiento, que puede implicar la extirpación de los tejidos genitales. [24] Estos problemas de sensibilidad se producen porque el tejido nervioso del cuerpo necesita tiempo para restablecerse en el organismo. Además de la pérdida de sensibilidad, las personas pueden experimentar otros problemas sensoriales, como hipersensibilidad y dolor. Debido a esto, pueden surgir problemas relacionados con el sexo y los orgasmos después de la operación, lo que dificulta la satisfacción sexual. Una vez que el tejido nervioso se restablece en el cuerpo después de unos meses después de la operación, la función sexual puede volver a su capacidad total. [25]
Las complicaciones de la escrotoplastia entre los individuos transmasculinos se relacionan principalmente con los implantes testiculares. Si son demasiado grandes, existe la posibilidad de que los implantes resulten incómodos o sean causa de dolor crónico . [26] Otra complicación es que el implante podría erosionar la piel del escroto. Esto puede causar una infección o una conexión anormal entre dos partes del cuerpo (una fístula ) por donde el implante puede salir del cuerpo. [26] Las personas con antecedentes de tabaquismo tienen un mayor riesgo de infecciones y de explantación protésica. [21]
Otras complicaciones son las típicas de cualquier cirugía, como pérdida de sangre o problemas con la anestesia .
Costo
Una escrotoplastia para un hombre trans o una persona transmasculina suele costar entre 3.000 y 5.000 dólares estadounidenses. [26] Estos costes pueden estar cubiertos por el seguro médico , aunque la persona que recibe la atención debe comunicarse en gran medida con su seguro para asegurarse de que lo hará. En los Estados Unidos, se considera ilegal que Medicaid , Medicare y los planes de seguros privados nieguen a las personas la cobertura de atención relacionada con la transición. [27] Sin embargo, las personas pueden tener problemas con la cobertura de su plan de seguro porque el seguro solo cubrirá las cirugías que se consideren médicamente necesarias. Los planes de seguro pueden negar la cobertura de una escrotoplastia si se considera una cirugía estética o cosmética en lugar de una reconstructiva. En este caso, todos los costes estarán cubiertos por la persona atendida. [28]
Véase también
- Cirugía de reasignación de sexo (de mujer a hombre)
- Cirugía de reasignación de sexo (de hombre a mujer)
Referencias
- ^ Zaccaro C, Subirà D, López-Diez I, Manfredi C, Ascensios-Vargas JP, Moncada-Iribarren I (mayo de 2022). "Historia y perspectivas futuras de la cirugía genital estética masculina". Revista Internacional de Investigación sobre la Impotencia . 34 (4): 327–331. doi :10.1038/s41443-022-00580-6. PMID 35538312. S2CID 248574391.
- ^ Kang A, Aizen JM, Cohen AJ, Bales GT, Pariser JJ (junio de 2019). "Técnicas y consideraciones de la cirugía protésica después de la faloplastia en el varón transgénero". Andrología y Urología Traslacional . 8 (3): 273–282. doi : 10.21037/tau.2019.06.02 . PMC 6626310 . PMID 31380234.
- ^ ab Frey JD, Poudrier G, Chiodo MV, Hazen A (marzo de 2017). "Una actualización sobre las opciones de reconstrucción genital para el paciente transgénero de mujer a hombre: una revisión de la literatura". Cirugía plástica y reconstructiva . 139 (3): 728–737. doi :10.1097/PRS.0000000000003062. PMID 28234856.
- ^ abcdef Schifano N, Castiglione F, Cakir OO, Montorsi F, Garaffa G (mayo de 2022). "Cirugía reconstructiva del escroto: una revisión sistemática". Revista internacional de investigación sobre la impotencia . 34 (4): 359–368. doi :10.1038/s41443-021-00468-x. PMID 34635818. S2CID 238586767.
- ^ abcd McGeady JB, Breyer BN (agosto de 2013). "Epidemiología actual del trauma genitourinario". Clínicas Urológicas de Norteamérica . 40 (3): 323–334. doi :10.1016/j.ucl.2013.04.001. PMC 4016766. PMID 23905930 .
- ^ abcde Lucas JW, Lester KM, Chen A, Simhan J (agosto de 2017). "Reconstrucción escrotal y prótesis testicular". Andrología y Urología Traslacional . 6 (4): 710–721. doi : 10.21037/tau.2017.07.06 . PMC 5583055 . PMID 28904904.
- ^ abc Djordjevic ML, Stojanovic B, Bizic M (junio de 2019). "Metoidioplastia: técnicas y resultados". Andrología y Urología Traslacional . 8 (3): 248–253. doi : 10.21037/tau.2019.06.12 . PMC 6626308 . PMID 31380231.
- ^ ab Heston AL, Esmonde NO, Dugi DD, Berli JU (junio de 2019). "Faloplastia: técnicas y resultados". Andrología y Urología Traslacional . 8 (3): 254–265. doi : 10.21037/tau.2019.05.05 . PMC 6626313 . PMID 31380232.
- ^ Baky Fahmy MA, ed. (2022). Escroto normal y anormal. Springer Nature Switzerland AG. doi :10.1007/978-3-030-83305-3. ISBN 978-3-030-83304-6.S2CID244716445 .
- ^ abcd Cohen PR (marzo de 2018). "Rejuvenecimiento escrotal". Cureus . 10 (3): e2316. doi : 10.7759/cureus.2316 . PMC 5947921 . PMID 29755912.
- ^ "Descripción general del levantamiento escrotal: costo, recuperación, antes y después | AEDIT". Aedit.com | Aesthetic Edit . Consultado el 2022-08-02 .
- ^ Thomas C, Navia A (abril de 2021). "Escrotoplastia estética: revisión sistemática y un algoritmo de tratamiento propuesto para el manejo del escroto molesto en adultos". Cirugía Plástica Estética . 45 (2): 769–776. doi :10.1007/s00266-020-01998-3. PMID 33057830. S2CID 222350709.
- ^ abc Chen ML, Reyblat P, Poh MM, Chi AC (junio de 2019). "Descripción general de las técnicas quirúrgicas en la cirugía genital de afirmación de género". Andrología y Urología Traslacional . 8 (3): 191–208. doi : 10.21037/tau.2019.06.19 . PMC 6626317 . PMID 31380226.
- ^ Gupta NK, Sulaver R, Welliver C, Kottwitz M, Frederick L, Dynda D, Köhler TS (abril de 2019). "La escrotoplastia en el momento del implante de pene tiene un alto riesgo de dehiscencia en diabéticos". The Journal of Sexual Medicine . 16 (4): 602–608. doi :10.1016/j.jsxm.2019.02.001. PMID 30852109. S2CID 73726378.
- ^ Alter GJ, Salgado CJ, Chim H (agosto de 2011). "Cirugía estética de los genitales masculinos". Seminarios en Cirugía Plástica . 25 (3): 189–195. doi :10.1055/s-0031-1281488. PMC 3312189 . PMID 22851910.
- ^ Chen JC, Jain SA (2010). "Capítulo 104 - Principios de los injertos de piel". En Weinzweig J (ed.). Plastic Surgery Secrets Plus (Segunda ed.). Filadelfia: Mosby. págs. 677–683. doi :10.1016/b978-0-323-03470-8.00104-6. ISBN 978-0-323-03470-8. Recuperado el 1 de agosto de 2022 .
- ^ Garaffa G, Gentile V, Antonini G, Tsafrakidis P, Raheem AA, Ralph DJ (septiembre de 2013). "Reconstrucción del pene en el varón". Revista Árabe de Urología . 11 (3): 267–271. doi :10.1016/j.aju.2013.04.003. PMC 4443016 . PMID 26558091.
- ^ abcd Selvaggi G, Hoebeke P, Ceulemans P, Hamdi M, Van Landuyt K, Blondeel P, et al. (junio de 2009). "Reconstrucción escrotal en transexuales de mujer a hombre: una novedosa escrotoplastia". Cirugía Plástica y Reconstructiva . 123 (6): 1710-1718. doi :10.1097/PRS.0b013e3181a659fe. PMID 19483569. S2CID 25508254.
- ^ ab Sengezer M, Sadove RC (octubre de 1993). "Construcción escrotal mediante expansión de los labios mayores en mujeres transexuales biológicas". Anales de Cirugía Plástica . 31 (4): 372–376. doi :10.1097/00000637-199310000-00016. PMID 8239440.
- ^ ab Sutcliffe PA, Dixon S, Akehurst RL, Wilkinson A, Shippam A, White S, et al. (marzo de 2009). "Evaluación de procedimientos quirúrgicos para la reasignación de sexo: una revisión sistemática". Revista de cirugía plástica, reconstructiva y estética . 62 (3): 294–306. doi :10.1016/j.bjps.2007.12.009. PMID 18222742.
- ^ ab Pigot GL, Al-Tamimi M, Ronkes B, van der Sluis TM, Özer M, Smit JM, et al. (octubre de 2019). "Resultados quirúrgicos del aumento neoescrotal con prótesis testiculares en hombres transgénero". The Journal of Sexual Medicine . 16 (10): 1664–1671. doi :10.1016/j.jsxm.2019.07.020. PMID 31501057. S2CID 202406549.
- ^ "Escrotoplastia: qué es, procedimiento, riesgos y beneficios". Cleveland Clinic . Consultado el 1 de agosto de 2022 .
- ^ ab Smith-Harrison LI, Piotrowski J, Machen GL, Guise A (enero de 2020). "Pene enterrado adquirido en adultos: una revisión del tratamiento quirúrgico". Sexual Medicine Reviews . 8 (1): 150–157. doi :10.1016/j.sxmr.2019.02.008. PMID 31101591. S2CID 157066914.
- ^ ab Pestana IA, Greenfield JM, Walsh M, Donatucci CF, Erdmann D (octubre de 2009). "Manejo del pene "enterrado" en la edad adulta: una descripción general". Cirugía Plástica y Reconstructiva . 124 (4): 1186–1195. doi :10.1097/PRS.0b013e3181b5a37f. PMID 19935302. S2CID 36775257.
- ^ Blasdel G, Zhao LC, Bluebond-Langner R (2022). "Afirmación quirúrgica de género". En Keuroghlian AS, Potter J, Reisner SL (eds.). Atención médica para personas transgénero y con diversidad de género: la guía de Fenway . Nueva York, NY: McGraw Hill . Consultado el 2 de agosto de 2022 .
- ^ abc Erickson-Schroth L, ed. (2014). Cuerpos trans, identidades trans: un recurso para la comunidad transgénero . Oxford University Press. pág. 282.
- ^ "¿Cuáles son mis derechos en materia de cobertura de seguro?". Centro Nacional para la Igualdad Transgénero . Archivado desde el original el 4 de marzo de 2023. Consultado el 1 de agosto de 2022 .
- ^ Defreyne J, Motmans J, T'sjoen G (diciembre de 2017). "Costos de atención médica y resultados de calidad de vida después de la cirugía de afirmación de género en hombres trans: una revisión". Revisión experta de investigación en farmacoeconomía y resultados . 17 (6): 543–556. doi :10.1080/14737167.2017.1388164. PMID 28972413. S2CID 21390026.
Lectura adicional
- Por YC, Tan BK, Hong SW, Chia SJ, Cheng CW, Foo CL, Tan KC (agosto de 2003). "Uso del remanente escrotal como colgajo musculocutáneo expansor de tejido para la reconstrucción escrotal en la enfermedad de Paget". Anales de Cirugía Plástica . 51 (2): 155–160. doi :10.1097/01.SAP.0000058501.64655.31. PMID 12897518. S2CID 9488906.