ácido secalónico

Los ácidos secalónicos son un grupo de derivados de xantona estrechamente relacionados con la ergoflavina y la ergocrisina A que se denominan colectivamente ergocromos y pertenecen a una clase de micotoxinas inicialmente aisladas como pigmentos principales del cornezuelo del centeno del hongo Claviceps purpurea que crece parasitariamente en los pastos de centeno . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Desde tiempos remotos y particularmente en la Europa medieval, el consumo de granos que contienen cornezuelo ha llevado repetidamente a intoxicaciones masivas conocidas como ergotismo , causadas por alcaloides tóxicos del cornezuelo y micotoxinas como los ergocromos, debido a la contaminación de la harina por C. purpurea . Se ha identificado un grupo de genes responsables de la síntesis de ácidos secalónicos en C. purpurea . ^{[ 3 ]} El ácido secalónico D, enantiómero del ácido secalónico A, es una importante toxina ambiental, aislada del hongo Penicillium oxalicum , y es un importante contaminante microbiano del maíz recién cosechado que causa toxicidad a través de la contaminación de los alimentos. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

• Principales ergocromos del cornezuelo y ácido secalónico D
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  Ácido secalónico A
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  Ácido secalónico B
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  Ácido secalónico C
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  Ácido secalónico D
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  Ergoflavina
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  Ergocrisina A

Además de su presencia en C. purpurea, los ácidos secalónicos A, B, D y la ergoflavina también se han aislado de otros hongos, y los tres ácidos secalónicos también se han encontrado en varios líquenes. ^{[ 1 ]} Hasta la fecha, se han aislado e identificado estructuralmente al menos veintidós miembros de la familia del ergocromo, ^{[ 4 ]} incluyendo el ácido secalónico E (el enantiómero del ácido secalónico A) del hongo Phoma terrestris , el ácido secalónico F del hongo Aspergillus aculeatus y el ácido secalónico G del hongo Pyrenochaeta terrestris . ^{[ 1 ]} Además, las unidades monoméricas de los ácidos secalónicos diméricos, a saber, los ácidos hemisecalónicos B y E (blennólidos A y E) se han aislado de Blennoria sp ., un hongo endófito de Carpobrotus edulis . ^{[ 4 ]}

La familia secalónica de micotoxinas metabolitas secundarias exhibe interesantes bioactividades. El ácido secalónico A tiene propiedades antitumorales y también reduce la toxicidad de la colchicina en neuronas corticales de rata . ^{[ 5 ]} Además, se ha demostrado que el ácido secalónico A protege contra la muerte de neuronas dopaminérgicas en un modelo de ratón de enfermedad de Parkinson . ^{[ 6 ]} El ácido secalónico B también tiene actividad antitumoral. Cuando se probó contra el melanoma murino B16, se encontró que era activo en el rango de micromolar bajo. ^{[ 7 ]} También demostró ser un agente antimicrobiano eficaz contra la bacteria Gram-positiva ( Bacillus megaterium ) y la bacteria Gram-negativa ( Escherichia coli ) y se encontró que era antifúngico contra ( Microbotryum violaceum ) y antialgal contra ( Chlorella fusca ). ^{[ 4 ]} El ácido secalónico D (SAD) es un metabolito tóxico y teratogénico . Se observaron efectos teratogénicos en el desarrollo de ratas expuestas a SAD inyectado durante el desarrollo fetal. ^{[ 1 ]} SAD exhibió una potente citotoxicidad en células de resistencia a múltiples fármacos (MDR) y sus células parentales. La investigación de la actividad antitumoral de SAD mostró que ejercía una potente actividad citotóxica en células SP, debido a la inducción de la degradación de ABCG2 por activación de calpaína-1 . ^{[ 8 ]} La ergoflavina mostró una buena actividad antiinflamatoria y buenas actividades anticancerígenas, incluyendo una inhibición significativa de la proliferación, particularmente en células de cáncer de páncreas, riñón y pulmón, ^{[ 9 ]} y puede estar ejerciendo sus efectos a través de mecanismos similares a los del ácido secalónico D.

La ergoflavina se aisló por primera vez en forma pura de Claviceps purpurea (cornezuelo) en 1958. ^{[ 10 ]} Se demostró que era un dímero biarílico unido en 2,2' en 1963 y la estructura se confirmó ese mismo año mediante análisis de rayos X de monocristal. ^{[ 1 ]} Durante la década siguiente, las estructuras de los ácidos secalónicos A, B, C, D y la ergocrisina A se establecieron de manera igualmente firme, ^{[ 11 ]} y aunque hubo cierta controversia inicial sobre si estaban unidos en 2,2', 4,4' o incluso 2,4' ^{[ 1 ]} se confirmó que también todos estaban unidos en 2,2' entre los residuos de bifenilo. ^{[ 12 ]} En todos los ácidos secalónicos conocidos, los sustituyentes metilo y metoxicarbonilo se encuentran en posición trans entre sí, y el análisis de rayos X de la estructura cristalina del ácido secalónico A mostró que el enlace 2,2'-biarílico no era planar y el ángulo entre los dos planos de bifenilo era de 36,5°. ^{[ 1 ]}

Se ha demostrado que los ácidos secalónicos que contienen tetrahidroxantona son inestables en condiciones básicas y pueden sufrir fácilmente isomerizaciones derivadas de la sustitución del enlace éter. ^{[ 1 ]} El ácido secalónico A con enlace 2-2' se isomeriza en DMSO a temperatura ambiente al ácido secalónico A con enlace 2-4' y al ácido secalónico A con enlace 4-4' durante 13 h, para alcanzar un equilibrio de 3,2  : 2  : 1. ^{[ 13 ]} Esta isomerización se produce más rápidamente en presencia de una base (DMSO/piridina).

La característica clave común en la síntesis de ergoflavina y los ácidos secalónicos es la dimerización biarílica de monómeros yodoarílicos protegidos con Cu o Pd. La síntesis de ergoflavina 3 a partir de hemiergoflavina 1 por Whalley en 1971 se logró mediante un acoplamiento de bajo rendimiento de dos monómeros de 2-yodo-hemiegoflavina protegidos 2 con cobre bajo las condiciones de la reacción de Ullmann , seguido de desprotección ácida. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

De manera similar, más de cuarenta años después, la síntesis de Porco del ácido secalónico D, más lábil, con un rendimiento del 60%, implicó el acoplamiento de dos monómeros de yodo protegidos a través de sus estanos con CuCl a temperatura ambiente, ^{[ 14 ]} mientras que Tietze logró una síntesis similar del ácido secalónico E mediante el acoplamiento de dos monómeros de yodo protegidos con Pd (OAc) ₂ en condiciones de Suzuki a 70  °C con un rendimiento del 85%. ^{[ 15 ]}