Hispanopedia WikiLas septinas son un grupo de proteínas de unión a GTP que se expresan en todas las células eucariotas excepto en las plantas . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Diferentes septinas forman complejos proteicos entre sí. Estos complejos pueden ensamblarse en filamentos, anillos y redes. Ensambladas de esta manera, las septinas funcionan en las células localizando otras proteínas , ya sea proporcionando un andamiaje al que las proteínas pueden unirse, o formando una barrera que impide la difusión de moléculas de un compartimento celular a otro, [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] o en la corteza celular como una barrera a la difusión de proteínas unidas a la membrana. [ 6 ]
Las septinas se han relacionado con la localización de procesos celulares en el sitio de división celular y en la membrana celular , en los sitios donde estructuras especializadas como cilios o flagelos se unen al cuerpo celular. [ 4 ] En las células de levadura, compartimentan partes de la célula y forman andamios para brindar soporte estructural durante la división celular en el septo , de donde derivan su nombre. [ 3 ] Investigaciones en células humanas sugieren que las septinas forman jaulas alrededor de bacterias patógenas , inmovilizándolas e impidiendo que invadan otras células. [ 7 ]
Como proteínas formadoras de filamentos, las septinas pueden considerarse parte del citoesqueleto . [ 4 ] Además de formar filamentos no polares, las septinas se asocian con las membranas celulares , la corteza celular, los filamentos de actina y los microtúbulos . [ 4 ] [ 6 ]
Estructura
Las septinas son proteínas P-Loop -NTPasa con un peso molecular que oscila entre 30 y 65 kDa. Están altamente conservadas entre diferentes especies eucariotas. Se componen de un extremo N-terminal rico en prolina de longitud variable con un motivo básico de unión a fosfoinosítidos importante para la asociación a la membrana, un dominio de unión a GTP , un dominio de elemento único de septina altamente conservado y una extensión C-terminal que incluye un dominio de hélice enrollada de longitud variable. [ 4 ]
Las septinas interactúan ya sea a través de sus respectivos dominios de unión a GTP, o a través de sus extremos N y C. Diferentes organismos expresan un número diferente de septinas, y a partir de ellas se forman oligómeros simétricos. Por ejemplo, en la levadura el complejo octamérico formado es Cdc11-Cdc12-Cdc3-Cdc10-Cdc10-Cdc3-Cdc12-Cdc11. [ 8 ] En humanos, son posibles complejos hexaméricos u octaméricos. Inicialmente, se indicó que el complejo humano era Sept7-Sept6-Sept2-Sept2-Sept6-Sept7; [ 9 ] pero recientemente este orden se ha revisado a Sept2-Sept6-Sept7-Sept7-Sept6-Sept2 [ 10 ] (o Sept2-Sept6-Sept7-Sept3-Sept3-Sept7-Sept6-Sept2 [ 11 ] en el caso de hetero-oligómeros octaméricos). Estos complejos se asocian para formar filamentos no polares, haces de filamentos, jaulas o estructuras anulares en las células. [ 4 ]
Aparición
Las septinas se encuentran en hongos , animales y algunas algas eucariotas, pero no en plantas. [ 1 ]
En la levadura
En Saccharomyces cerevisiae existen siete septinas diferentes . Cinco de ellas participan en la mitosis, mientras que dos (Spr3 y Spr28) son específicas de la esporulación . [ 2 ] [ 3 ] Las septinas mitóticas (Cdc3, Cdc10, Cdc11, Cdc12, Shs1) forman una estructura anular en el cuello de la yema durante la división celular . [ 2 ] [ 4 ] Participan en la selección del sitio de yema, el posicionamiento del huso mitótico , el crecimiento polarizado y la citocinesis . Las septinas esporulantes (Spr3, Spr28) se localizan junto con Cdc3 y Cdc11 en los bordes de las membranas de la prospora. [ 2 ]
Organización
Las septinas forman una región especializada en la corteza celular conocida como corteza de septinas. [ 12 ] La corteza de septinas experimenta varios cambios a lo largo del ciclo celular : La primera estructura de septina visible es un anillo distintivo que aparece ~15 min antes de la emergencia de la yema . Después de la emergencia de la yema , el anillo se ensancha para adoptar la forma de un reloj de arena alrededor del cuello madre-yema. Durante la citocinesis , la corteza de septinas se divide en un doble anillo que finalmente desaparece. ¿Cómo puede la corteza de septinas experimentar cambios tan drásticos, aunque algunas de sus funciones pueden requerir que sea una estructura estable? El análisis FRAP ha revelado que el recambio de septinas en el cuello experimenta múltiples cambios durante el ciclo celular . La conformación funcional predominante se caracteriza por una baja tasa de recambio (estado congelado), durante la cual las septinas se fosforilan . Los cambios estructurales requieren una desestabilización de la corteza de septinas (estado fluido) inducida por la desfosforilación antes de la emergencia de la yema , la división del anillo y la separación celular . [ 3 ]
La composición de la corteza de septina no solo varía a lo largo del ciclo celular , sino también a lo largo del eje madre-yema. Esta polaridad de la red de septina permite la concentración de algunas proteínas principalmente en el lado de la madre del cuello, otras en el centro y otras en el sitio de la yema .
Funciones
Andamio
Las septinas actúan como un andamiaje, reclutando numerosas proteínas . Estos complejos proteicos participan en la citocinesis , la deposición de quitina , la polaridad celular , la formación de esporas , el punto de control de la morfogénesis , el punto de control de la alineación del huso y la selección del sitio de gemación.
Citocinesis
La citocinesis en la levadura en gemación se produce a través de dos procesos redundantes dependientes de septinas: el reclutamiento y la contracción del anillo de actomiosina y la formación del septo mediante la fusión de vesículas con la membrana plasmática . A diferencia de los mutantes de septina , la interrupción de una sola vía solo provoca un retraso en la citocinesis , no un fallo completo de la división celular . Por lo tanto, se predice que las septinas actúan en el nivel más temprano de la citocinesis .
Polaridad celular
Tras el cambio isotrópico - apical en la levadura en gemación , los componentes corticales , supuestamente del exocisto y el polarisoma , se deslocalizan desde el polo apical hacia toda la membrana plasmática de la yema, pero no hacia la célula madre. El anillo de septina en el cuello actúa como una barrera cortical que impide la difusión de estos factores a través de la membrana entre ambos compartimentos. Esta distribución asimétrica se elimina en los mutantes de septina .
Algunos mutantes condicionales de septina no forman brotes en su ubicación axial habitual. Además, la localización típica de algunos factores de selección del sitio de brote en un doble anillo en el cuello se pierde o se ve alterada en estos mutantes . Esto indica que las septinas podrían servir como sitio de anclaje para dichos factores en las células que se forman por gemación axial .
En hongos filamentosos
Desde su descubrimiento en S. cerevisiae , se han encontrado homólogos de septina en otras especies eucariotas , incluidos los hongos filamentosos . Las septinas en los hongos filamentosos presentan una variedad de formas diferentes dentro de las células individuales , donde controlan aspectos de la morfología filamentosa . [ 13 ] [ 14 ]
Candida albicans
El genoma de C. albicans codifica homólogos de todas las septinas de S. cerevisiae . Sin los genes Cdc3 y Cdc12 , Candida albicans no puede proliferar; otras septinas afectan la morfología y la deposición de quitina , pero no son esenciales. Candida albicans puede presentar diferentes morfologías de crecimiento vegetativo, lo que determina la apariencia de las estructuras de septina. Las hifas recién formadas forman un anillo de septina en la base; se forman anillos dobles en los sitios de septación hifal, y se forma una tapa de septina en las puntas de las hifas. Filamentos de septina alargados rodean las clamidosporas esféricas . Los anillos dobles de septinas en el sitio de septación también presentan polaridad de crecimiento: el anillo de la punta en crecimiento se desensambla, mientras que el anillo basal permanece intacto. [ 13 ]
Aspergillus nidulans
En A. nidulans se encuentran cinco septinas (AnAspAp, AnAspBp, AnAspCp, AnAspDp, AnAspEp). AnAspBp forma anillos simples en los sitios de septación que eventualmente se dividen en anillos dobles. Además, AnAspBp forma un anillo en los sitios de emergencia de la rama que se ensancha en una banda a medida que la rama crece. Al igual que en C. albicans , los anillos dobles reflejan la polaridad de la hifa . En el caso de Aspergillus nidulans, la polaridad se transmite mediante el desensamblaje del anillo más basal (el anillo más alejado de la punta de crecimiento de la hifa), dejando intacto el anillo apical, posiblemente como una señal de guía de crecimiento. [ 2 ] [ 13 ]
Ashbya gossypii
El ascomiceto A. gossypii posee homólogos de todas las septinas de S. cerevisiae , con una duplicada ( AgCDC3, AgCDC10, AgCDC11A, AgCDC11B, AgCDC12, AgSEP7 ). Estudios in vivo de AgSep7p- GFP han revelado que las septinas se ensamblan en anillos hifales discontinuos cerca de las puntas de crecimiento y los sitios de formación de ramificaciones, [ 2 ] y en estructuras asimétricas en la base de los puntos de ramificación. Los anillos están hechos de filamentos que son largos y difusos cerca de las puntas de crecimiento y cortos y compactos más lejos de la punta. Durante la formación del septo , el anillo de septina se divide en dos para formar un anillo doble. Los mutantes de deleción Agcdc3Δ, Agcdc10Δ y Agcdc12Δ muestran una morfología aberrante y son defectuosos para la formación del anillo de actina , la formación del anillo de quitina y la esporulación . Debido a la falta de septos , los mutantes con deleción de septina son altamente sensibles, y el daño a una sola hifa puede provocar la lisis completa de un micelio joven .
En los animales
A diferencia de las septinas en levaduras y de otros componentes del citoesqueleto animal, las septinas no forman una red continua en las células, sino varias dispersas en el citoplasma de la corteza celular . Estas se integran con haces de actina y microtúbulos . Por ejemplo, la proteína de agrupamiento de actina anilina es necesaria para el correcto control espacial de la organización de las septinas. [ 5 ] En los espermatozoides de mamíferos , las septinas forman un anillo estable llamado anillo en la cola. En ratones (y potencialmente también en humanos), la formación defectuosa del anillo provoca infertilidad masculina. [ 4 ] [ 5 ]
Humano
En los humanos, las septinas participan en la citocinesis , la formación de cilios y la neurogénesis mediante la capacidad de reclutar otras proteínas o servir como barrera de difusión. Existen 13 genes humanos diferentes que codifican septinas. Las proteínas septinas producidas por estos genes se agrupan en cuatro subfamilias, cada una nombrada en honor a su miembro fundador: (i) SEPT2 ( SEPT1 , SEPT4 , SEPT5 ), (ii) SEPT3 ( SEPT9 , SEPT12 ), (iii) SEPT6 ( SEPT8 , SEPT10 , SEPT11 , SEPT14 ) y (iv) SEPT7 . Los complejos de proteínas septinas se ensamblan para formar heterohexámeros ( que incorporan monómeros seleccionados de tres grupos diferentes, y el monómero de cada grupo está presente en dos copias; 3 x 2 = 6) u heterooctámeros ( monómeros de cuatro grupos diferentes, cada monómero presente en dos copias; 4 x 2 = 8). Estos hetero-oligómeros a su vez forman estructuras de orden superior como filamentos y anillos. [ 4 ] [ 5 ] [ 1 ]
Las septinas forman estructuras similares a jaulas alrededor de los patógenos bacterianos , inmovilizando los microbios dañinos e impidiendo que invadan las células sanas. Este sistema de defensa celular podría explotarse para crear terapias para la disentería y otras enfermedades . Por ejemplo, Shigella es una bacteria que causa diarrea letal en humanos. Para propagarse de célula a célula, las bacterias Shigella desarrollan " colas" de polímeros de actina , que impulsan a los microbios y les permiten entrar en las células huésped vecinas. Como parte de la respuesta inmune, las células humanas producen una proteína de señalización celular llamada TNF-α que activa gruesos haces de filamentos de septina para rodear a los microbios dentro de la célula huésped infectada. [ 15 ] Los microbios que quedan atrapados en estas jaulas de septina se degradan por autofagia . [ 16 ] Las alteraciones en las septinas y las mutaciones en los genes que las codifican podrían estar implicadas en la causa de la leucemia , el cáncer de colon y afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer . Las posibles terapias para estas afecciones, así como para enfermedades bacterianas como la disentería causada por Shigella , podrían reforzar el sistema inmunitario del cuerpo con fármacos que imitan el comportamiento del TNF-α y permiten la proliferación de las jaulas de septina. [ 7 ]
Caenorhabditis elegans
En el nematodo Caenorhabditis elegans existen dos genes que codifican septinas, y los complejos de septinas contienen las dos septinas diferentes en un complejo tetramérico UNC59-UNC61-UNC61-UNC59. Las septinas en C. elegans se concentran en el surco de segmentación y el cuerpo medio del huso durante la división celular . Las septinas también participan en la migración celular y la guía axonal en C. elegans . [ 2 ]
En las mitocondrias
La septina localizada en las mitocondrias se denomina septina mitocondrial (M-septina). Fue identificada como una proteína que interactúa con CRMP /CRAM en el cerebro de rata en desarrollo. [ 17 ]
Historia
Las septinas fueron descubiertas en 1970 por Leland H. Hartwell y sus colegas en un cribado de mutantes sensibles a la temperatura que afectaban la división celular (mutantes cdc) en levadura ( Saccharomyces cerevisiae ). El cribado reveló cuatro mutantes que impedían la citocinesis a temperatura restrictiva. Los genes correspondientes representan las cuatro septinas originales, ScCDC3, ScCDC10, ScCDC11 y ScCDC12 . [ 3 ] [ 4 ] A pesar de la citocinesis alterada, las células continuaron la gemación , la síntesis de ADN y la división nuclear , lo que dio como resultado grandes células multinucleadas con múltiples yemas alargadas. En 1976, el análisis de micrografías electrónicas reveló ~20 estrías uniformemente espaciadas de filamentos de 10 nm alrededor del cuello madre-yema en células de tipo silvestre pero no en células mutantes de septina. [ 3 ] [ 4 ] [ 13 ] Los estudios de inmunofluorescencia revelaron que las proteínas septinas se colocalizan en un anillo de septina en el cuello. [ 4 ] [ 13 ] La localización de las cuatro septinas se ve alterada en mutantes condicionales de Sccdc3 y Sccdc12 , lo que indica interdependencia de las proteínas septinas. Los estudios bioquímicos proporcionaron un fuerte apoyo a este hallazgo : las cuatro septinas originales se copurificaron en columnas de afinidad , junto con una quinta proteína septina, codificada por ScSEP7 o ScSHS1 . Las septinas purificadas de levadura en gemación, Drosophila , Xenopus y células de mamíferos pueden autoasociarse in vitro para formar filamentos. [ 13 ] Cómo interactúan las septinas in vitro para formar hetero-oligómeros que se ensamblan en filamentos se estudió en detalle en S. cerevisiae .
Las micrografías de filamentos purificados plantearon la posibilidad de que las septinas se organicen en paralelo al eje madre-yema. Las estrías de 10 nm observadas en las micrografías electrónicas podrían ser el resultado de la interacción lateral entre los filamentos. Las cepas mutantes que carecen de factores importantes para la organización de las septinas respaldan esta hipótesis. En lugar de anillos continuos, las septinas forman barras orientadas a lo largo del eje madre-yema en mutantes por deleción de ScGIN4, ScNAP1 y ScCLA4 .
Referencias
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![{\displaystyle A+B\rightleftharpoons AB:\log K_{A}=\log \left({\frac {[AB]}{[A][B]}}\right)=-pK_{A}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/bbe742df7f5977d36348f9947292e9744b66c9a8)
