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Serpin

Las serpinas son una superfamilia de proteínas con estructuras similares que se identificaron por primera vez por su actividad inhibidora de proteasas y se encuentran en todos l...

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Las serpinas son una superfamilia de proteínas con estructuras similares que se identificaron por primera vez por su actividad inhibidora de proteasas y se encuentran en todos los reinos de la vida . [ 1 ] [ 2 ] El acrónimo serpina se acuñó originalmente porque las primeras serpinas identificadas actúan sobre proteasas de serina similares a la quimotripsina ( inhibidores de proteasas de serina ) . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Son notables por su inusual mecanismo de acción, en el que inhiben irreversiblemente su proteasa diana al experimentar un gran cambio conformacional para interrumpir el sitio activo de la diana . [ 6 ] [ 7 ] Esto contrasta con el mecanismo competitivo más común de los inhibidores de proteasas que se unen y bloquean el acceso al sitio activo de la proteasa. [ 8 ] [ 9 ]

La inhibición de proteasas por serpinas controla una variedad de procesos biológicos, incluyendo la coagulación y la inflamación , y, en consecuencia, estas proteínas son objeto de investigación médica . [ 10 ] Su singular cambio conformacional también las hace de interés para las comunidades de investigación en biología estructural y plegamiento de proteínas . [ 7 ] [ 8 ] El mecanismo de cambio conformacional confiere ciertas ventajas, pero también tiene inconvenientes: las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden resultar en serpinopatías como el plegamiento incorrecto de proteínas y la formación de polímeros de cadena larga inactivos . [ 11 ] [ 12 ] La polimerización de serpinas no solo reduce la cantidad de inhibidor activo, sino que también conduce a la acumulación de los polímeros, causando muerte celular e insuficiencia orgánica . [ 10 ]

Aunque la mayoría de las serpinas controlan cascadas proteolíticas , algunas proteínas con estructura de serpina no son inhibidores enzimáticos , sino que desempeñan diversas funciones, como el almacenamiento (como en la clara de huevo : ovoalbúmina ), el transporte (como en las proteínas transportadoras de hormonas : globulina fijadora de tiroxina , globulina fijadora de cortisol ) y la función de chaperona molecular ( HSP47 ). [ 9 ] El término serpina también se utiliza para describir a estos miembros, a pesar de su función no inhibidora, ya que están relacionados evolutivamente. [ 1 ]

Historia

La actividad inhibidora de proteasas en el plasma sanguíneo se informó por primera vez a finales del siglo XIX, [ 13 ] pero no fue hasta la década de 1950 que se aislaron las serpinas antitrombina y alfa 1-antitripsina , [ 14 ] con el posterior reconocimiento de su estrecha homología familiar en 1979. [ 15 ] [ 16 ] Que pertenecían a una nueva familia de proteínas se hizo evidente al alinearlas aún más con la proteína de clara de huevo no inhibidora ovoalbúmina , para dar lugar a lo que inicialmente se denominó la superfamilia de inhibidores de serina proteasa alfa1-antitripsina-antitrombina III-ovoalbúmina , [ 17 ] pero que posteriormente se renombró sucintamente como Serpinas. [ 18 ] La caracterización inicial de la nueva familia se centró en la alfa1-antitripsina , una serpina presente en alta concentración en el plasma sanguíneo, cuyo trastorno genético común demostró causar una predisposición a la enfermedad pulmonar enfisema [ 19 ] y a la cirrosis hepática . [ 20 ] La identificación de las mutaciones S y Z [ 21 ] [ 22 ] responsables de la deficiencia genética y los posteriores alineamientos de secuencias de alfa1-antitripsina y antitrombina en 1982 llevaron al reconocimiento de las estrechas homologías de los sitios activos de las dos proteínas, [ 23 ] [ 24 ] centrados en una metionina [ 25 ] en la alfa1-antitripsina como inhibidor de la elastasa tisular y en una arginina en la antitrombina [ 26 ] como inhibidor de la trombina. [ 27 ]

El papel crítico del residuo del centro activo en la determinación de la especificidad de la inhibición de las serpinas fue confirmado inequívocamente por el hallazgo de que una mutación natural de la metionina del centro activo en la alfa1-antitripsina a una arginina, como en la antitrombina, resultó en un trastorno hemorrágico grave. [ 28 ] Esta especificidad de inhibición del centro activo también fue evidente en muchas otras familias de inhibidores de proteasas [ 7 ] pero las serpinas se diferenciaban de ellas por ser proteínas mucho más grandes y también por poseer lo que pronto se hizo evidente como una capacidad inherente para experimentar un cambio de forma. La naturaleza de este cambio conformacional se reveló con la determinación en 1984 de la primera estructura cristalina de una serpina, la de la alfa1-antitripsina post-escisión. [ 29 ] Esto junto con la resolución posterior de la estructura de la ovoalbúmina nativa (no escindida) [ 30 ] indicó que el mecanismo inhibidor de las serpinas implicaba un cambio conformacional notable, con el movimiento del bucle peptídico expuesto que contiene el sitio reactivo y su incorporación como una hebra media en la lámina beta plegada principal que caracteriza a la molécula de serpina. [ 31 ] [ 32 ] La evidencia temprana del papel esencial de este movimiento del bucle en el mecanismo inhibidor provino del hallazgo de que incluso aberraciones menores en los residuos de aminoácidos que forman la bisagra del movimiento en la antitrombina resultaron en enfermedad trombótica. [ 31 ] [ 33 ] La confirmación definitiva del desplazamiento vinculado de la proteasa objetivo por este movimiento del bucle fue proporcionada en 2000 por la estructura del complejo post-inhibitorio de alfa1-antitripsina con tripsina, [ 6 ] mostrando cómo el desplazamiento resulta en la deformación e inactivación de la proteasa unida. Estudios estructurales posteriores han revelado una ventaja adicional del mecanismo conformacional [ 34 ] al permitir la modulación sutil de la actividad inhibitoria, como se observa notablemente a nivel tisular [ 35 ] con las serpinas funcionalmente diversas en el plasma humano.

 Se han identificado más de 1000 serpinas, incluyendo 36  proteínas humanas, así como moléculas en todos los reinos de la vida: animales , plantas , hongos , bacterias y arqueas , y algunos virus . [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] La característica central de todas ellas es un marco estrictamente conservado, que permite la alineación precisa de sus componentes estructurales y funcionales clave basándose en la estructura modelo de la alfa1-antitripsina. [ 39 ] En la década de 2000, se introdujo una nomenclatura sistemática para categorizar a los miembros de la superfamilia de las serpinas según sus relaciones evolutivas. [ 1 ] Por lo tanto, las serpinas son la superfamilia más grande y diversa de inhibidores de proteasas. [ 40 ]

Actividad

Diagrama de una serpin y una proteasa
Una proteasa (gris) unida a un bucle del centro reactivo de una serpina (RCL, azul). Cuando la tríada catalítica de la proteasa (roja) escinde el RCL, queda atrapada en una conformación inactiva . ( PDB : 1K9O )

La mayoría de las serpinas son inhibidores de proteasas , dirigidos a proteasas de serina extracelulares similares a la quimotripsina . Estas proteasas poseen un residuo de serina nucleofílico en una tríada catalítica en su sitio activo . Algunos ejemplos son la trombina , la tripsina y la elastasa de neutrófilos humanos . [ 41 ] Las serpinas actúan como inhibidores suicidas irreversibles al atrapar un intermediario del mecanismo catalítico de la proteasa. [ 6 ]

Algunas serpinas inhiben otras clases de proteasas, típicamente proteasas de cisteína , y se denominan "inhibidores de clase cruzada". Estas enzimas se diferencian de las proteasas de serina en que utilizan un residuo de cisteína nucleofílico , en lugar de una serina , en su sitio activo. [ 42 ] No obstante, la química enzimática es similar y el mecanismo de inhibición por serpinas es el mismo para ambas clases de proteasas. [ 43 ] Ejemplos de serpinas inhibidoras de clase cruzada incluyen la serpina B4, un antígeno 1 del carcinoma de células escamosas  (SCCA-1), y la serpina aviar proteína específica de la etapa de terminación nuclear mieloide y eritroide (MENT), que inhiben las proteasas de cisteína tipo papaína . [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]

Función biológica y localización

inhibición de la proteasa

Aproximadamente dos tercios de las serpinas humanas desempeñan funciones extracelulares, inhibiendo proteasas en el torrente sanguíneo para modular sus actividades. Por ejemplo, las serpinas extracelulares regulan las cascadas proteolíticas centrales para la coagulación sanguínea (antitrombina), las respuestas inflamatorias e inmunitarias (antitripsina, antiquimotripsina e inhibidor de C1 ) y la remodelación tisular (PAI-1) . [ 9 ] Al inhibir las proteasas de la cascada de señalización , también pueden afectar el desarrollo . [ 47 ] [ 48 ] La tabla de serpinas humanas (a continuación) proporciona ejemplos de la gama de funciones que realizan las serpinas humanas, así como algunas de las enfermedades que resultan de la deficiencia de serpinas.

Ha sido difícil identificar las proteasas diana de las serpinas inhibidoras intracelulares, ya que muchas de estas moléculas parecen desempeñar funciones superpuestas. Además, muchas serpinas humanas carecen de equivalentes funcionales precisos en organismos modelo como el ratón. Sin embargo, una función importante de las serpinas intracelulares podría ser la de proteger contra la actividad inapropiada de las proteasas dentro de la célula. [ 49 ] Por ejemplo, una de las serpinas intracelulares humanas mejor caracterizadas es la Serpin B9 , que inhibe la granzima B , una proteasa de gránulos citotóxicos . De este modo, la Serpin B9 podría proteger contra la liberación inadvertida de granzima B y la activación prematura o no deseada de las vías de muerte celular . [ 50 ]

Algunos virus utilizan serpinas para alterar las funciones de las proteasas en su huésped. La serpina CrmA (modificador de respuesta a citocinas A) del virus de la viruela bovina se utiliza para evitar las respuestas inflamatorias y apoptóticas de las células huésped infectadas. CrmA aumenta la infectividad al suprimir la respuesta inflamatoria de su huésped mediante la inhibición del procesamiento de IL-1 e IL-18 por la proteasa de cisteína caspasa -1. [ 51 ] En eucariotas , una serpina vegetal inhibe tanto las metacaspasas [ 52 ] como una proteasa de cisteína similar a la papaína. [ 53 ]

Funciones no inhibitorias

Las serpinas extracelulares no inhibidoras también desempeñan una amplia gama de funciones importantes. La globulina fijadora de tiroxina y la transcortina transportan las hormonas tiroxina y cortisol , respectivamente. [ 54 ] [ 55 ] La serpina no inhibidora ovoalbúmina es la proteína más abundante en la clara de huevo . Se desconoce su función exacta, pero se cree que es una proteína de almacenamiento para el feto en desarrollo . [ 56 ] La serpina de choque térmico 47 es una chaperona , esencial para el correcto plegamiento del colágeno . Actúa estabilizando la triple hélice del colágeno mientras se procesa en el retículo endoplasmático . [ 57 ]

Algunas serpinas son inhibidores de proteasas y desempeñan funciones adicionales. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa de cisteína nuclear MENT , en aves , también actúa como molécula remodeladora de la cromatina en los glóbulos rojos de las aves . [ 45 ] [ 58 ]

Estructura

Diagrama de estados de Serpin
El estado nativo de las serpinas es un equilibrio entre un estado de tensión máxima (izquierda) y un estado parcialmente relajado (derecha). La lámina A de cinco hebras (azul claro) contiene dos regiones funcionalmente importantes para el mecanismo de la serpina: la brecha y el obturador. El bucle del centro reactivo (RCL, azul) existe en un equilibrio dinámico entre la conformación totalmente expuesta (izquierda) y una conformación en la que está parcialmente insertado en la brecha de la lámina A (derecha). ( PDB : 1QLP , 1YXA )[ 59 ] [ 60 ]

Todas las serpinas comparten una estructura común (o plegamiento), a pesar de sus diversas funciones. Todas suelen tener tres láminas β (denominadas A, B y C) y ocho o nueve hélices α (denominadas hA–hI). [ 29 ] [ 30 ] Las regiones más importantes para la función de las serpinas son la lámina A y el bucle del centro reactivo (RCL). La lámina A incluye dos hebras β que se encuentran en una orientación paralela con una región entre ellas llamada "compuerta" y una región superior llamada "brecha". El RCL forma la interacción inicial con la proteasa diana en las moléculas inhibidoras. Se han resuelto estructuras que muestran el RCL completamente expuesto o parcialmente insertado en la lámina A, y se cree que las serpinas se encuentran en equilibrio dinámico entre estos dos estados. [ 8 ] El RCL también solo realiza interacciones temporales con el resto de la estructura y, por lo tanto, es altamente flexible y está expuesto al disolvente. [ 8 ]

Las estructuras de serpinas que se han determinado abarcan varias conformaciones diferentes, lo cual ha sido necesario para comprender su mecanismo de acción de múltiples pasos. Por lo tanto , la biología estructural ha desempeñado un papel central en la comprensión de la función y la biología de las serpinas. [ 8 ]

Cambio conformacional y mecanismo de inhibición

Las serpinas inhibidoras no inhiben sus proteasas diana mediante el mecanismo competitivo típico ( de llave y cerradura ) utilizado por la mayoría de los inhibidores de proteasas pequeñas (por ejemplo, los inhibidores de tipo Kunitz ). En cambio, las serpinas utilizan un cambio conformacional inusual que altera la estructura de la proteasa e impide que complete la catálisis. Este cambio conformacional implica que el RCL se desplace al extremo opuesto de la proteína y se inserte en la lámina β A, formando una hebra β antiparalela adicional . Esto convierte la serpina de un estado de estrés a un estado relajado de menor energía (transición de S a R). [ 7 ] [ 8 ] [ 61 ]

Las proteasas de serina y cisteína catalizan la ruptura del enlace peptídico mediante un proceso de dos pasos. Inicialmente, el residuo catalítico de la tríada del sitio activo realiza un ataque nucleofílico sobre el enlace peptídico del sustrato. Esto libera el nuevo extremo N y forma un enlace éster covalente entre la enzima y el sustrato. [ 7 ] Este complejo covalente entre la enzima y el sustrato se denomina intermedio acil-enzima . Para los sustratos estándar , el enlace éster se hidroliza y el nuevo extremo C se libera para completar la catálisis. Sin embargo, cuando una serpin es escindida por una proteasa, experimenta rápidamente la transición de S a R antes de que se hidrolice el intermedio acil-enzima. [ 7 ] La eficiencia de la inhibición depende del hecho de que la velocidad cinética relativa del cambio conformacional es varios órdenes de magnitud más rápida que la hidrólisis por la proteasa.

Dado que el RCL aún está unido covalentemente a la proteasa mediante el enlace éster, la transición de S a R desplaza la proteasa desde la parte superior a la inferior de la serpina y distorsiona la tríada catalítica. La proteasa distorsionada solo puede hidrolizar el intermedio acil-enzima extremadamente despacio, por lo que permanece unida covalentemente durante días o semanas. [ 6 ] Las serpinas se clasifican como inhibidores irreversibles e inhibidores suicidas , ya que cada proteína serpina inactiva permanentemente una sola proteasa y solo puede funcionar una vez. [ 7 ]

Diagrama de cambio conformacional
El mecanismo de inhibición de las serpinas implica un gran cambio conformacional (transición de S a R). La serpina (blanca) se une primero a una proteasa (gris) mediante el bucle del centro reactivo expuesto (azul). Cuando la proteasa escinde este bucle, este se inserta rápidamente en la lámina A (azul claro), deformando e inhibiendo la proteasa. ( PDB : 1K9O , 1EZX )
Diagrama del mecanismo Serpin
Las proteasas de serina y cisteína operan mediante un mecanismo catalítico de dos pasos. Primero, el sustrato (azul) es atacado por la cisteína o serina de la tríada catalítica (rojo) para formar un intermedio acil-enzima . En el caso de sustratos típicos, el intermedio se disocia por hidrólisis con agua. Sin embargo, cuando el bucle del centro reactivo (RCL) de una serpin es atacado, el cambio conformacional (flecha azul) desplaza la tríada catalítica de su posición, impidiendo que complete la catálisis. (Basado en PDB : 1K9O , 1EZX )

Activación alostérica

Diagrama de activación de serpinas por heparina
Algunas serpinas se activan mediante cofactores. La serpina antitrombina tiene un RCL (azul) donde la arginina P1 (barras azules) apunta hacia adentro, impidiendo la unión de la proteasa. La unión de la heparina (barras verdes) provoca que el residuo de arginina P1 se desplace a una posición expuesta. La proteasa diana (gris) se une entonces tanto a la arginina P1 expuesta como a la heparina. La serpina se activa y la heparina se libera. ( PDB : 1TB6 , 2ANT , 1TB6 , 1EZX )

La movilidad conformacional de las serpinas proporciona una ventaja clave sobre los inhibidores de proteasas estáticos de llave y cerradura. [ 34 ] En particular, la función de las serpinas inhibidoras puede ser regulada por interacciones alostéricas con cofactores específicos . Las estructuras cristalinas de rayos X de la antitrombina , el cofactor II de la heparina , MENT y la antiquimotripsina murina revelan que estas serpinas adoptan una conformación en la que los dos primeros aminoácidos del RCL se insertan en la parte superior de la lámina β A. La conformación parcialmente insertada es importante porque los cofactores pueden cambiar conformacionalmente ciertas serpinas parcialmente insertadas a una forma completamente expulsada. [ 62 ] [ 63 ] Este reordenamiento conformacional hace que la serpina sea un inhibidor más eficaz.

El ejemplo arquetípico de esta situación es la antitrombina, que circula en el plasma en un estado parcialmente insertado y relativamente inactivo. El residuo determinante de la especificidad primaria (la arginina P1) apunta hacia el cuerpo de la serpin y no está disponible para la proteasa. Al unirse a una secuencia de pentasacárido de alta afinidad dentro de la heparina de cadena larga , la antitrombina experimenta un cambio conformacional, expulsión de RCL y exposición de la arginina P1. La forma de antitrombina unida al pentasacárido de heparina es, por lo tanto, un inhibidor más eficaz de la trombina y del factor Xa . [ 64 ] [ 65 ] Además, ambas proteasas de la coagulación también contienen sitios de unión (llamados exositios ) para la heparina. Por consiguiente, la heparina también actúa como plantilla para la unión tanto de la proteasa como de la serpin, acelerando aún más drásticamente la interacción entre ambas partes. Después de la interacción inicial, se forma el complejo serpin final y se libera la porción de heparina. Esta interacción es fisiológicamente importante. Por ejemplo, tras una lesión en la pared del vaso sanguíneo, la heparina queda expuesta y la antitrombina se activa para controlar la respuesta de coagulación. La comprensión de la base molecular de esta interacción permitió el desarrollo de Fondaparinux , una forma sintética del pentasacárido de heparina que se utiliza como fármaco anticoagulante . [ 66 ] [ 67 ]

Conformación latente

Diagrama de estados latentes de Serpin
Algunas serpinas pueden convertirse espontáneamente a un estado latente inactivo. La serpina PAI-1 permanece en la conformación activa cuando se une a la vitronectina (verde). Sin embargo, en ausencia de vitronectina, PAI-1 puede cambiar al estado latente inactivo. El RCL no escindido (azul; regiones desordenadas representadas con líneas discontinuas) se inserta en la lámina A, separando una hebra β de la lámina C (amarillo). ( PDB : 1OC0 , 1DVM , 1LJ5 )

Ciertas serpinas experimentan espontáneamente la transición de S a R sin haber sido escindidas por una proteasa, formando una conformación denominada estado latente. Las serpinas latentes no pueden interactuar con proteasas y, por lo tanto, dejan de ser inhibidores de proteasas. El cambio conformacional a la latencia no es exactamente igual a la transición de S a R de una serpina escindida. Dado que el RCL permanece intacto, la primera hebra de la lámina C debe desprenderse para permitir la inserción completa del RCL. [ 68 ]

La regulación de la transición de latencia puede actuar como un mecanismo de control en algunas serpinas, como PAI-1 . Aunque PAI-1 se produce en la conformación S inhibitoria, se "autoinactiva" cambiando al estado latente a menos que esté unido al cofactor vitronectina . [ 68 ] De manera similar, la antitrombina también puede convertirse espontáneamente al estado latente, como un mecanismo de modulación adicional a su activación alostérica por heparina. [ 69 ] Finalmente, el extremo N de tengpin , una serpina de Thermoanaerobacter tengcongensis , es necesario para bloquear la molécula en el estado inhibitorio nativo. La interrupción de las interacciones realizadas por la región N-terminal da como resultado un cambio conformacional espontáneo de esta serpina a la conformación latente. [ 70 ] [ 71 ]

Cambio conformacional en funciones no inhibitorias

Ciertas serpinas no inhibidoras también utilizan el cambio conformacional de serpina como parte de su función. Por ejemplo, la forma nativa (S) de la globulina fijadora de tiroxina tiene alta afinidad por la tiroxina, mientras que la forma escindida (R) tiene baja afinidad. De manera similar, la transcortina tiene mayor afinidad por el cortisol cuando se encuentra en su estado nativo (S) que en su estado escindido (R). Por lo tanto, en estas serpinas, la escisión de RCL y la transición de S a R se han aprovechado para permitir la liberación del ligando, en lugar de la inhibición de la proteasa. [ 54 ] [ 55 ] [ 72 ]

En algunas serpinas, la transición de S a R puede activar eventos de señalización celular . En estos casos, una serpina que ha formado un complejo con su proteasa diana es reconocida por un receptor. El evento de unión conduce entonces a la señalización posterior por parte del receptor. [ 73 ] Por lo tanto, la transición de S a R se utiliza para alertar a las células sobre la presencia de actividad proteolítica. [ 73 ] Esto difiere del mecanismo habitual por el cual las serpinas afectan la señalización simplemente inhibiendo las proteasas involucradas en una cascada de señalización. [ 47 ] [ 48 ]

Degradación

Cuando una serpina inhibe una proteasa diana, forma un complejo permanente que debe eliminarse. En el caso de las serpinas extracelulares, los complejos serpina-enzima finales se eliminan rápidamente de la circulación. Un mecanismo por el cual esto ocurre en mamíferos es a través de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP ), que se une a los complejos inhibidores formados por la antitrombina, PAI-1 y la neuroserpina, lo que provoca su captación celular . [ 73 ] [ 74 ] De manera similar, la serpina necrótica de Drosophila se degrada en el lisosoma después de ser transportada al interior de la célula por el receptor de lipoforina-1 (homólogo a la familia de receptores de LDL de mamíferos ). [ 75 ]

Enfermedades y serpinopatías

Las serpinas participan en una amplia gama de funciones fisiológicas, por lo que las mutaciones en los genes que las codifican pueden causar diversas enfermedades. Las mutaciones que alteran la actividad, la especificidad o las propiedades de agregación de las serpinas afectan su funcionamiento. La mayoría de las enfermedades relacionadas con las serpinas son consecuencia de la polimerización de estas en agregados, aunque también se producen otros tipos de mutaciones asociadas a enfermedades. [ 8 ] [ 76 ] La deficiencia de alfa-1 antitripsina es una de las enfermedades hereditarias más comunes . [ 11 ] [ 77 ]

Inactividad o ausencia

Diagrama de conformación delta de Serpin
Conformación δ inactiva del mutante de antiquimotripsina asociado a la enfermedad (L55P). Cuatro residuos del RCL (azul; región desordenada representada con línea discontinua) se insertan en la parte superior de la lámina A. Parte de la hélice α F (amarillo) se ha desenrollado y ocupa la mitad inferior de la lámina A. ( PDB : 1QMN )

Dado que el plegamiento de la serpin sometida a estrés es de alta energía, las mutaciones pueden provocar que cambien incorrectamente a sus conformaciones de menor energía (por ejemplo, relajadas o latentes) antes de que hayan desempeñado correctamente su función inhibidora. [ 10 ]

Las mutaciones que afectan la velocidad o la extensión de la inserción de RCL en la lámina A pueden hacer que la serpin experimente su cambio conformacional de S a R antes de haber interactuado con una proteasa. Dado que una serpin solo puede realizar este cambio conformacional una vez, la serpin resultante que funciona incorrectamente es inactiva e incapaz de controlar adecuadamente su proteasa diana. [ 10 ] [ 78 ] De manera similar, las mutaciones que promueven una transición inapropiada al estado latente monomérico causan enfermedad al reducir la cantidad de serpin inhibidora activa. Por ejemplo, las variantes de antitrombina wibble y wobble asociadas a la enfermedad , [ 79 ] ambas promueven la formación del estado latente .

La estructura del mutante de antiquimotripsina (L55P) asociado a la enfermedad reveló otra conformación "δ" inactiva. En la conformación δ, cuatro residuos del RCL se insertan en la parte superior de la lámina β A. La mitad inferior de la lámina se llena como resultado de que una de las hélices α (la hélice F) cambia parcialmente a una conformación de hebra β, completando así el enlace de hidrógeno de la lámina β. [ 80 ] No está claro si otras serpinas pueden adoptar este conformero, ni si esta conformación tiene una función, pero se especula que la globulina fijadora de tiroxina podría adoptar la conformación δ durante la liberación de tiroxina. [ 55 ] Las proteínas no inhibidoras relacionadas con las serpinas también pueden causar enfermedades cuando mutan. Por ejemplo, las mutaciones en SERPINF1 causan osteogénesis imperfecta tipo VI en humanos. [ 81 ]

En ausencia de una serpina requerida, la proteasa que normalmente regularía se encuentra hiperactiva, lo que conduce a patologías. [ 10 ] En consecuencia, una simple deficiencia de una serpina (por ejemplo, una mutación nula ) puede resultar en una enfermedad. [ 82 ] Los ratones knockout , particularmente en ratones , se utilizan experimentalmente para determinar las funciones normales de las serpinas mediante el efecto de su ausencia. [ 83 ]

Cambio de especificidad

En algunos casos raros, un solo cambio de aminoácido en el RCL de una serpina altera su especificidad y la dirige hacia la proteasa equivocada. Por ejemplo, la mutación Antitripsina-Pittsburgh (M358R) hace que la serpina α1-antitripsina inhiba la trombina, causando un trastorno hemorrágico . [ 28 ]

Polimerización y agregación

Polimerización de serpinas mediante intercambio de dominios
Diagrama de un dímero de serpina con intercambio de dominios
Un dímero de serpina con intercambio de dominios. ( PDB : 2ZNH )
Diagrama de un trímero de serpina con dominios intercambiados
Un trímero de serpina con intercambio de dominios. El RCL de cada monómero se inserta en su propia estructura (mostrada en rojo en el monómero verde). ( PDB : 3T1P )

La mayoría de las enfermedades de serpinas se deben a la agregación de proteínas y se denominan "serpinopatías". [ 12 ] [ 80 ] Las serpinas son vulnerables a mutaciones causantes de enfermedades que promueven la formación de polímeros mal plegados debido a sus estructuras inherentemente inestables. [ 80 ] Las serpinopatías bien caracterizadas incluyen la deficiencia de α1-antitripsina (alfa-1), que puede causar enfisema familiar y, a veces , cirrosis hepática , ciertas formas familiares de trombosis relacionadas con la deficiencia de antitrombina , angioedema hereditario  (AEH) tipos 1 y 2 relacionados con la deficiencia del inhibidor de C1 , y encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB; un tipo raro de demencia causada por la polimerización de neuroserpina). [ 11 ] [ 12 ] [ 84 ]

Cada monómero del agregado de serpina existe en la conformación inactiva y relajada (con el RCL insertado en la lámina A). Por lo tanto, los polímeros son hiperestables a la temperatura e incapaces de inhibir las proteasas. Las serpinopatías causan patologías similares a otras proteopatías (por ejemplo, enfermedades priónicas ) a través de dos mecanismos principales. [ 11 ] [ 12 ] Primero, la falta de serpina activa produce una actividad proteolítica descontrolada y destrucción tisular. Segundo, los propios polímeros hiperestables obstruyen el retículo endoplasmático de las células que sintetizan serpinas, lo que finalmente provoca la muerte celular y daño tisular. En el caso de la deficiencia de antitripsina, los polímeros de antitripsina causan la muerte de las células hepáticas , lo que a veces resulta en daño hepático y cirrosis . Dentro de la célula, los polímeros de serpina se eliminan lentamente mediante degradación en el retículo endoplasmático. [ 85 ] Sin embargo, los detalles de cómo los polímeros de serpina causan la muerte celular aún no se comprenden completamente. [ 11 ]

Se cree que los polímeros de serpinas fisiológicas se forman mediante eventos de intercambio de dominios , donde un segmento de una proteína serpina se inserta en otra. [ 86 ] Los intercambios de dominios ocurren cuando mutaciones o factores ambientales interfieren con las etapas finales del plegamiento de la serpina al estado nativo, causando que los intermediarios de alta energía se plieguen incorrectamente. [ 87 ] Se han resuelto estructuras de intercambio de dominios tanto de dímeros como de trímeros . En el dímero (de antitrombina), el RCL y parte de la lámina A se incorporan a la lámina A de otra molécula de serpina. [ 86 ] El trímero con intercambio de dominios (de antitripsina) se forma mediante el intercambio de una región completamente diferente de la estructura, la lámina B (con el RCL de cada molécula insertado en su propia lámina A). [ 88 ] También se ha propuesto que las serpinas pueden formar intercambios de dominios insertando el RCL de una proteína en la lámina A de otra (polimerización de la lámina A). [ 84 ] [ 89 ] Se cree que estas estructuras de dímeros y trímeros con intercambio de dominios son los bloques de construcción de los agregados poliméricos causantes de enfermedades, pero el mecanismo exacto aún no está claro. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 90 ]

Estrategias terapéuticas

Se utilizan o se investigan varios enfoques terapéuticos para tratar la serpinopatía más común: la deficiencia de antitripsina. [ 11 ] La terapia de aumento de antitripsina está aprobada para el enfisema grave relacionado con la deficiencia de antitripsina. [ 91 ] En esta terapia, la antitripsina se purifica del plasma de donantes de sangre y se administra por vía intravenosa (comercializada inicialmente como Prolastin ). [ 11 ] [ 92 ] Para tratar la enfermedad grave relacionada con la deficiencia de antitripsina, el trasplante de pulmón e hígado ha demostrado ser eficaz. [ 11 ] [ 93 ] En modelos animales, la focalización genética en células madre pluripotentes inducidas se ha utilizado con éxito para corregir un defecto de polimerización de la antitripsina y restaurar la capacidad del hígado de mamíferos para secretar antitripsina activa. [ 94 ] También se han desarrollado pequeñas moléculas que bloquean la polimerización de la antitripsina in vitro . [ 95 ] [ 96 ]

Evolución

Las serpinas son la superfamilia de inhibidores de proteasas más grande y ampliamente distribuida. [ 1 ] [ 40 ] Inicialmente se creía que estaban restringidas a organismos eucariotas , pero desde entonces se han encontrado en bacterias , arqueas y algunos virus . [ 36 ] [ 37 ] [ 97 ] Aún no está claro si los genes procariotas son descendientes de una serpina procariota ancestral o el producto de la transferencia horizontal de genes de eucariotas. La mayoría de las serpinas intracelulares pertenecen a un único clado filogenético , ya provengan de plantas o animales, lo que indica que las serpinas intracelulares y extracelulares pueden haber divergido antes que las plantas y los animales. [ 98 ] Las excepciones incluyen la serpina de choque térmico intracelular HSP47, que es una chaperona esencial para el correcto plegamiento del colágeno y circula entre el cis-Golgi y el retículo endoplasmático . [ 57 ]

Se cree que la inhibición de proteasas es la función ancestral, y que los miembros no inhibidores son el resultado de la neofuncionalización evolutiva de la estructura. El cambio conformacional de S a R también ha sido adaptado por algunas serpinas de unión para regular la afinidad por sus dianas. [ 55 ]

Distribución

Animal

Humano

El genoma humano codifica 16  clados de serpinas, denominados serpinA a serpinP , que incluyen 29 proteínas serpinas  inhibidoras y 7  no inhibidoras. [ 9 ] [ 83 ] El sistema de nomenclatura de serpinas humanas se basa en un análisis filogenético de aproximadamente 500  serpinas de 2001, con proteínas denominadas serpinXY , donde X es el clado de la proteína e Y el número de la proteína dentro de ese clado. [ 1 ] [ 36 ] [ 83 ] Las funciones de las serpinas humanas se han determinado mediante una combinación de estudios bioquímicos , trastornos genéticos humanos y modelos de ratones knockout . [ 83 ]

Serpinas mamíferas especializadas

Se han identificado muchas serpinas de mamíferos que no comparten una ortología evidente con una serpina humana homóloga. Ejemplos de ello son numerosas serpinas de roedores (en particular algunas serpinas intracelulares murinas ), así como las serpinas uterinas . El término serpina uterina se refiere a los miembros del clado serpina A codificados por el gen SERPINA14. Las serpinas uterinas son producidas por el endometrio de un grupo restringido de mamíferos del clado Laurasiatheria bajo la influencia de la progesterona o el estrógeno . [ 184 ] Probablemente no sean inhibidores funcionales de proteinasas y podrían funcionar durante el embarazo para inhibir las respuestas inmunitarias maternas contra el conceptus o para participar en el transporte transplacentario. [ 185 ]

Insecto

El genoma de Drosophila melanogaster contiene 29  genes que codifican serpinas. El análisis de la secuencia de aminoácidos ha ubicado 14 de estas serpinas en el clado Q y tres en el clado K, mientras que las doce restantes se clasifican como serpinas huérfanas que no pertenecen a ningún clado. [ 186 ] El sistema de clasificación de clados es difícil de usar para las serpinas de Drosophila y, en su lugar, se ha adoptado un sistema de nomenclatura basado en la posición de los genes de serpinas en los cromosomas de Drosophila . Trece de las serpinas de Drosophila aparecen como genes aislados en el genoma (incluida Serpin-27A, véase más abajo), mientras que las 16 restantes se organizan en cinco grupos de genes que aparecen en las posiciones cromosómicas 28D (2 serpinas), 42D (5 serpinas), 43A (4 serpinas), 77B (3 serpinas) y 88E (2 serpinas). [ 186 ] [ 187 ] [ 188 ]     

Estudios sobre las serpinas de Drosophila revelan que Serpin-27A inhibe la proteasa Easter (la proteasa final en la cascada proteolítica Nudel, Gastrulation Defective, Snake y Easter) y, por lo tanto, controla el patrón dorsoventral . Easter funciona para escindir Spätzle (un ligando de tipo quimiocina), lo que resulta en la señalización mediada por Toll . Además de su papel central en el patrón embrionario, la señalización de Toll también es importante para la respuesta inmune innata en insectos. En consecuencia, serpin-27A también funciona para controlar la respuesta inmune de los insectos. [ 48 ] [ 189 ] [ 190 ] En Tenebrio molitor (un escarabajo grande), una proteína (SPN93) que comprende dos dominios de serpina en tándem discretos funciona para regular la cascada proteolítica de Toll. [ 191 ]

Se han encontrado serpinas en la saliva de las garrapatas , suprimiendo la producción de linfocitos T e inhibiendo la expresión de TNF-α , IFN-γ e IL-6 . [ 192 ]

Nematodo

El genoma del nematodo C. elegans contiene 9  serpinas, todas sin secuencias señal, por lo que probablemente sean intracelulares. [ 193 ] Sin embargo, solo  5 de estas serpinas parecen funcionar como inhibidores de proteasas. [ 193 ] Una de ellas, SRP-6, desempeña una función protectora y protege contra la disrupción lisosomal asociada a la calpaína inducida por estrés . Además, SRP-6 inhibe las proteasas de cisteína lisosomales liberadas tras la ruptura lisosomal. Por consiguiente, los gusanos que carecen de SRP-6 son sensibles al estrés. En particular, los gusanos knockout de SRP-6 mueren al ser colocados en agua (fenotipo letal por estrés hipoosmótico u Osl). Por lo tanto, se ha sugerido que los lisosomas desempeñan un papel general y controlable en la determinación del destino celular. [ 194 ]

Planta

Las serpinas vegetales fueron de los primeros miembros de la superfamilia que se identificaron. [ 195 ] La proteína Z de la cebada, una serpina, es muy abundante en el grano de cebada y uno de los principales componentes proteicos de la cerveza. El genoma de la planta modelo Arabidopsis thaliana contiene 18  genes similares a serpinas, aunque solo  8 de ellos son secuencias de serpinas completas.

Las serpinas vegetales son potentes inhibidores de las serina proteasas similares a la quimotripsina de mamíferos in vitro , siendo el ejemplo mejor estudiado la serpina Zx de cebada (BSZx), capaz de inhibir la tripsina y la quimotripsina, así como varios factores de coagulación sanguínea. [ 196 ] Sin embargo, en las plantas no existen parientes cercanos de las serina proteasas similares a la quimotripsina. El RCL de varias serpinas del grano de trigo y del centeno contiene secuencias repetidas de poli-Q similares a las presentes en las proteínas de almacenamiento de prolaminas del endospermo. [ 197 ] [ 198 ] Por lo tanto, se ha sugerido que las serpinas vegetales podrían funcionar para inhibir las proteasas de insectos o microbios que, de otro modo, digerirían las proteínas de almacenamiento del grano. En apoyo de esta hipótesis, se han identificado serpinas vegetales específicas en la savia del floema de la calabaza (CmPS-1) [ 199 ] y del pepino. [ 200 ] [ 201 ] Aunque se observó una correlación inversa entre la regulación positiva de la expresión de CmPS-1 y la supervivencia de los pulgones, los experimentos de alimentación in vitro revelaron que la CmPS-1 recombinante no parecía afectar la supervivencia de los insectos. [ 199 ]

Se han propuesto funciones alternativas y objetivos de proteasas para las serpinas de plantas. La serpina de Arabidopsis , AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2 ​) , media el control del punto de ajuste sobre la muerte celular programada al dirigirse a la proteasa de cisteína similar a la papaína 'Responsive to Desiccation-21' (RD21). [ 53 ] [ 202 ] AtSerpin1 también inhibe proteasas similares a la metacaspasa in vitro . [ 52 ] Otras dos serpinas de Arabidopsis , AtSRP2 (At2g14540) y AtSRP3 (At1g64030), parecen estar involucradas en respuestas al daño del ADN. [ 203 ]

Hongos

Hasta la fecha, se ha caracterizado una única serpin fúngica : celpin de la cepa E2 de Piromyces spp. Piromyces es un género de hongos anaeróbicos que se encuentra en el intestino de los rumiantes y es importante para la digestión de la materia vegetal. Se predice que celpin es inhibidora y contiene dos dominios dockerina N-terminales además de su dominio serpin. Las dockerinas se encuentran comúnmente en proteínas que se localizan en el celulosoma fúngico , un gran complejo multiproteico extracelular que degrada la celulosa. [ 38 ] Por lo tanto, se sugiere que celpin podría proteger al celulosoma contra las proteasas vegetales. Ciertas serpins bacterianas también se localizan en el celulosoma. [ 204 ]

Procariota

Los genes de serpinas predichos se distribuyen esporádicamente en procariotas . Estudios in vitro sobre algunas de estas moléculas han revelado que son capaces de inhibir proteasas, y se sugiere que funcionan como inhibidores in vivo . Varias serpinas procariotas se encuentran en extremófilos . En consecuencia, y a diferencia de las serpinas de mamíferos, estas moléculas poseen una elevada resistencia a la desnaturalización por calor. [ 205 ] [ 206 ] El papel preciso de la mayoría de las serpinas bacterianas sigue siendo oscuro, aunque la serpina de Clostridium thermocellum se localiza en el celulosoma . Se sugiere que el papel de las serpinas asociadas al celulosoma puede ser prevenir la actividad proteolítica no deseada contra el celulosoma. [ 204 ]

Viral

Las serpinas también son expresadas por virus como una forma de evadir la defensa inmune del huésped. [ 207 ] En particular, las serpinas expresadas por poxvirus , incluyendo la viruela bovina (vaccinia) y la viruela del conejo (mixoma), son de interés debido a su potencial uso como nuevas terapias para trastornos inmunes e inflamatorios, así como terapia de trasplante. [ 208 ] [ 209 ] Serp1 suprime la respuesta inmune innata mediada por TLR y permite la supervivencia indefinida del aloinjerto cardíaco en ratas. [ 208 ] [ 210 ] Crma y Serp2 son inhibidores de clase cruzada y se dirigen tanto a proteasas de serina (granzima B; aunque débilmente) como de cisteína (caspasa  1 y caspasa  8). [ 211 ] [ 212 ] En comparación con sus contrapartes de mamíferos, las serpinas virales contienen deleciones significativas de elementos de estructura secundaria. Específicamente, crmA carece de la hélice D, así como de porciones significativas de las hélices A y E. [ 213 ]

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