paradoja de Sherman

La paradoja de Sherman fue un término utilizado para describir el patrón anómalo de herencia que se encuentra en el síndrome del cromosoma X frágil . ^{[ 1 ]} El fenómeno también se conoce como anticipación o mutación dinámica .

La paradoja recibió su nombre a finales de la década de 1980 en honor a la genetista estadounidense Stephanie Sherman, quien estudió los patrones de herencia de las personas con síndrome del cromosoma X frágil. Sherman observó que los efectos del síndrome del cromosoma X frágil parecían ocurrir con mayor frecuencia con cada generación que pasaba . Esta observación se conoció como la paradoja de Sherman. ^{[ 2 ]}

La paradoja se explicó finalmente mediante la comprensión del proceso de mutación que da origen al síndrome. Sherman teorizó que el gen responsable del síndrome del cromosoma X frágil muta a través de un proceso de dos etapas. La primera mutación, denominada «premutación», no causa síntomas clínicos. Se requiere una segunda mutación para convertir la «premutación» en una «mutación completa» capaz de causar los síntomas clínicos asociados al síndrome del cromosoma X frágil. Además, las premutaciones deben transmitirse a través de las mujeres para transformarse en la mutación completa. ^{[ 2 ]}

El síndrome del cromosoma X frágil se denomina así por la apariencia del cromosoma X en individuos con este síndrome. Bajo un microscopio electrónico , una región en el brazo largo del cromosoma se asemeja a un hilo delgado. La investigación mostró que esta región consiste en una repetición triplete CGG tanto en individuos sanos como enfermos. ^{[ 1 ]} La diferencia entre individuos sanos y enfermos es la longitud de la repetición; la repetición es más larga donde está presente el síndrome del cromosoma X frágil. Cuando la longitud de la repetición supera un umbral crítico, aparecen los síntomas del trastorno y estos aumentan en probabilidad y gravedad con una mayor longitud. Incluso por debajo de este umbral, existe un rango donde la repetición se vuelve inestable durante la meiosis .

En individuos normales, la inserción de repeticiones CGG adicionales es improbable. Sin embargo, a medida que aumenta la longitud de la repetición, aumenta la probabilidad de inserciones adicionales de tripletes. Cuando la expansión alcanza el rango de peligro, el portador aún no se ve afectado, pero el riesgo de nuevas mutaciones se vuelve significativo. Esto se denomina rango de premutación. Una vez que surge el síndrome del cromosoma X frágil, los síntomas empeoran de generación en generación debido al carácter autopropagador de la mutación. ^{[ 2 ]}

Un mecanismo similar, que involucra repeticiones de tripletes, subyace a la distrofia miotónica , la ataxia espinocerebelosa y la enfermedad de Huntington . ^{[ 2 ]} En la enfermedad de Huntington, a diferencia del síndrome del cromosoma X frágil, ocurren mutaciones tanto somáticas como germinales. Las autopsias de individuos afectados revelan una acumulación de repeticiones largas de CAG en el ADN del cuerpo estriado . En ambas afecciones, los efectos son menos graves si la repetición larga está intercalada con otros tripletes.