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Esterificación de Shiina

La esterificación de Shiina es una reacción química orgánica que sintetiza ésteres carboxílicos a partir de cantidades casi iguales de ácidos carboxílicos y alcoholes , utilizan...

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La esterificación de Shiina es una reacción química orgánica que sintetiza ésteres carboxílicos a partir de cantidades casi iguales de ácidos carboxílicos y alcoholes , utilizando anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos como agentes de condensación por deshidratación . En 1994, el profesor Isamu Shiina ( Universidad de Ciencias de Tokio , Japón) informó sobre un método de acoplamiento ácido utilizando un ácido de Lewis , [ 1 ] [ 2 ] y, en 2002, sobre una esterificación básica utilizando un catalizador nucleofílico. [ 3 ] [ 4 ]

Mecanismo

La adición sucesiva de ácidos carboxílicos y alcoholes a un sistema que contiene anhídrido de ácido carboxílico aromático y un catalizador produce los ésteres carboxílicos correspondientes mediante el proceso que se muestra en la siguiente figura. En la esterificación de Shiina en medio ácido, se utilizan catalizadores ácidos de Lewis, mientras que en la esterificación de Shiina en condiciones básicas se emplean catalizadores nucleofílicos.

Esterificación de Shiina utilizando un catalizador ácido de Lewis
Esterificación de Shiina utilizando un catalizador ácido de Lewis

En la reacción ácida, el anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. Primero, el catalizador ácido de Lewis activa el TFBA, y luego un grupo carboxilo del ácido carboxílico reacciona con el TFBA activado para producir anhídrido mixto (MA). Posteriormente, un grupo carbonilo derivado del ácido carboxílico en el MA se activa selectivamente y es atacado por un grupo hidroxilo del alcohol mediante sustitución nucleofílica intermolecular. Simultáneamente, la sal residual del ácido carboxílico aromático , derivada del MA, actúa como agente desprotonante , lo que provoca que la esterificación progrese y produzca el éster carboxílico deseado. Para equilibrar la reacción, cada molécula de TFBA acepta los átomos de una molécula de agua de sus materiales de partida, es decir, el ácido carboxílico y el alcohol, y luego se transforma en dos moléculas de ácido 4-trifluorometilbenzoico al final de la reacción. Dado que el catalizador ácido de Lewis se reproduce al final de la reacción, solo se necesita una pequeña proporción de catalizador en relación con el material de partida para impulsar la reacción.

En la reacción básica, el anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico ( MNBA ) se utiliza principalmente como agente de condensación por deshidratación. [ 5 ] Primero, el catalizador nucleofílico actúa sobre el MNBA para producir acilcarboxilato activado. La reacción del grupo carboxilo en el ácido carboxílico con el acilcarboxilato activado produce el MA correspondiente, de la misma manera que en la reacción ácida. Luego, el catalizador nucleofílico actúa selectivamente sobre un grupo carbonilo derivado del ácido carboxílico en el MA para producir nuevamente acilcarboxilato activado. El grupo hidroxilo en el alcohol ataca a su molécula huésped a través de una sustitución nucleofílica intermolecular, y al mismo tiempo, el anión carboxilato, derivado del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico, actúa como agente desprotonante , promoviendo el avance de la esterificación y produciendo el éster carboxílico deseado. Para equilibrar la reacción, cada MNBA acepta los átomos de una molécula de agua de sus reactivos iniciales, transformándose en dos moléculas de la sal de amina del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico y, por lo tanto, finalizando la reacción. Dado que el catalizador nucleofílico se reproduce al final de la reacción, solo se requieren pequeñas cantidades estequiométricas.

Detalles

Todos los procesos de esterificación de Shiina consisten en reacciones reversibles, con la excepción de la última etapa de sustitución nucleofílica con alcohol. Por lo tanto, el anhídrido de ácido carboxílico aromático y el anhídrido mixto (AM) coexisten en el sistema. Además, el anhídrido de ácido carboxílico alifático, producido por desproporción del AM, está presente simultáneamente; por consiguiente, se utiliza directamente como una mezcla sin separarse. Debido a la activación por catalizadores ácidos de Lewis o catalizadores nucleofílicos, la mezcla de estos tres componentes comienza a reaccionar con alcohol; además de los ésteres de ácido carboxílico alifático deseados, es probable que se formen ésteres de ácido carboxílico aromático como subproductos.

Sin embargo, al utilizar anhídrido 4-trifluorometilbenzoico (TFBA) como anhídrido de ácido carboxílico aromático en condiciones ácidas y anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA) como anhídrido de ácido carboxílico aromático en condiciones básicas, prácticamente no se obtienen ésteres de ácido carboxílico aromático como subproductos. (La quimioselectividad es de 200:1 o superior).

Los anhídridos de ácidos carboxílicos aromáticos se utilizan como agentes de condensación por deshidratación no solo para el acoplamiento intermolecular de ácidos carboxílicos con alcoholes, sino también para la ciclación intramolecular de ácidos hidroxicarboxílicos ( macrolactonización de Shiina ). Ambas reacciones, tanto intermoleculares como intramoleculares, se emplean para la síntesis artificial de diversos productos naturales y compuestos farmacológicamente activos, [ 6 ] [ 7 ] ya que la reacción de un ácido carboxílico con una amina produce una amida o un péptido. [ 8 ]

En las reacciones ácidas, los catalizadores ácidos de Lewis, como los triflatos metálicos, presentan una alta actividad, mientras que en las reacciones básicas se emplean la 4-dimetilaminopiridina ( DMAP ), el N-óxido de 4-dimetilaminopiridina (DMAPO) y la 4-pirrolidinopiridina (PPY).

En la esterificación de Shiina realizada en condiciones básicas, se lleva a cabo una síntesis asimétrica utilizando catalizadores nucleofílicos quirales. Primero, en presencia de un catalizador nucleofílico quiral, mediante la acción de un anhídrido de ácido carboxílico apropiado sobre un ácido carboxílico alifático racémico, se produce el MA correspondiente, lo que resulta en la resolución cinética del ácido carboxílico alifático racémico después de haber sido sometido a reacción con un alcohol aquiral. [ 9 ] Utilizando este método, se pueden obtener ácidos carboxílicos ópticamente activos y ésteres de ácidos carboxílicos ópticamente activos. También es posible realizar la resolución cinética de alcoholes racémicos modificando la composición de los reactivos, es decir, formando MA a través de reacciones entre un ácido carboxílico aquiral y el anhídrido de ácido carboxílico apropiado; luego, al activar los alcoholes racémicos con el MA, se pueden obtener alcoholes ópticamente activos y ésteres de ácidos carboxílicos ópticamente activos. [ 10 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Shiina, I.; Miyoshi, S.; Miyashita, M.; Mukaiyama, T. (1994). "Un método útil para la preparación de ésteres carboxílicos a partir de ácidos carboxílicos y alcoholes libres". Chem. Lett. 23 (3): 515– 518. doi : 10.1246/cl.1994.515 .
  2. ↑ Shiina, I. (2004). "Un método eficaz para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas utilizando anhídridos benzoicos sustituidos con catalizadores ácidos de Lewis". Tetrahedron . 60 (7): 1587– 1599. doi : 10.1016/j.tet.2003.12.013 .
  3. ↑ Shiina, I.; Ibuka, R.; Kubota, M. (2002). "Una nueva reacción de condensación para la síntesis de ésteres carboxílicos a partir de cantidades casi equimolares de ácidos carboxílicos y alcoholes utilizando anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Chem. Lett. 31 (3): 286. doi : 10.1246/cl.2002.286 .
  4. ↑ Shiina, I.; Kubota, M.; Oshiumi, H.; Hashizume, M. (2004). "Uso eficaz del anhídrido benzoico y sus derivados para la síntesis de ésteres carboxílicos y lactonas: un método de anhídrido mixto potente y conveniente promovido por catalizadores básicos". J. Org. Chem. 69 (6): 1822– 1830. doi : 10.1021/jo030367x . PMID 15058924 . 
  5. ↑ Shiina, yo; Umezaki, Y.; Kuroda, N.; Iizumi, T.; Nagai, S.; Katoh, T. (2012). "Formación de β-lactona mediada por MNBA: estudios mecanicistas y aplicación para la síntesis total asimétrica de tetrahidrolipstatina". J. Org. Química. 77 (11): 4885– 5701. doi : 10.1021/jo300139r . PMID 22553899 . 
  6. ↑ Shiina, I. (2007). "Síntesis total de lactonas naturales de 8 y 9 miembros: avances recientes en la formación de anillos de tamaño medio". Chem. Rev. 107 (1): 239– 273. doi : 10.1021/cr050045o . PMID 17212476 . 
  7. ↑ Shiina, I. (2014). "Un viaje sintético aventurero con MNBA desde su química de reacción hasta la síntesis total de productos naturales" . Bull. Chem. Soc. Jpn. 87 (2): 196– 233. doi : 10.1246/bcsj.20130216 .
  8. ↑ Shiina, I.; Ushiyama, H.; Yamada, Y.; Kawakita, Y.; Nakata, K. (2008). "4-(dimetilamino)piridina N-óxido (DMAPO): un catalizador nucleofílico eficaz en la reacción de acoplamiento de péptidos con anhídrido 2-metil-6-nitrobenzoico". Chem. Asian J. 3 (2): 454– 461. doi : 10.1002/asia.200700305 . PMID 18219641 . 
  9. ↑ Shiina, I.; Nakata, K.; Ono, K.; Onda, Y.; Itagaki, M. (2010). "Resolución cinética de ácidos α-arilalcanoicos racémicos con alcoholes aquirales mediante esterificación asimétrica utilizando anhídridos carboxílicos y catalizadores de transferencia de acilo". J. Am. Chem. Soc. 132 (33): 11629– 11641. Bibcode : 2010JAChS.13211629S . doi : 10.1021/ja103490h . PMID 20681552 . 
  10. ↑ Shiina, I.; Nakata, K.; Ono, K.; Sugimoto, M.; Sekiguchi, A. (2010). "Resolución cinética de los 2-hidroxialcanoatos racémicos mediante el método enantioselectivo de anhídrido mixto con anhídrido piválico y un catalizador quiral de transferencia de acilo". Chem. Eur. J. 16 (1): 167– 172. doi : 10.1002/chem.200902257 . PMID 19904780 . 

Listas externas

  • Shiina, I.; Hashizume, M.; Yamai, Y.; Oshiumi, H.; Shimazaki, T.; Takasuna, Y.; Ibuka, R. (2005). "Síntesis total enantioselectiva de octalactina A mediante reacciones aldólicas asimétricas y una lactonización rápida para formar un anillo de tamaño medio". Chem. Eur. J. 11 (22): 6601– 6608. doi : 10.1002/chem.200500417 . PMID 16118824 . 
  • Schweitzer, D.; Kane, JJ; Strand, D.; McHenry, P.; Tenniswood, M.; Helquist, P. (2007). "Síntesis total de Iejimalida B. Una aplicación de la macrolactonización de Shiina". Org. Lett. 9 (22): 4619– 4622. doi : 10.1021/ol702129w . PMID 17915890 . 
  • Das, S.; Paul, D.; Goswami, RK (2016). "Síntesis total estereoselectiva del producto natural marino bioactivo biselingbiólido B". Org. Lett. 18 (8): 1908– 1911. doi : 10.1021/acs.orglett.6b00713 . PMID 27043308 . 
  • MW Chojnacka, RA Batey (2018). "Síntesis total de (+)-prunustatina A: utilidad de la prenilación mediada por organotrifluoroborato y la esterificación y macrolactonización de Shiina MNBA para evitar una transesterificación acelerada competitiva por efecto Thorpe-Ingold". Org. Lett. 20 (18): 5671– 5675. doi : 10.1021/acs.orglett.8b02396 . PMID 30160125 . 
  • Xu, S.; Held, I.; Kempf, B.; Mayr, H.; Steglich, W.; Zipse, H. (2005). "La acetilación de alcoholes catalizada por DMAP: un estudio mecanístico (DMAP = 4-(dimetilamino)piridina)". Chem. Eur. J. 11 (16): 4751– 4757. doi : 10.1002/chem.200500398 . PMID 15924289 .