Hispanopedia WikiEl ADN de interferencia de señales ( siDNA ) es una clase de moléculas cortas de ADN bicatenario modificado , de 8 a 64 pares de bases de longitud. [ 1 ] Las moléculas de siDNA son capaces de inhibir las actividades de reparación del ADN al interferir con múltiples vías de reparación. Se sabe que estas moléculas actúan imitando roturas del ADN e interfiriendo con el reconocimiento y la reparación del daño del ADN inducido en los cromosomas por irradiación o productos genotóxicos.
Dbait
Dbait es una molécula de siDNA específica que ha demostrado imitar la señalización de roturas de ADN de doble cadena (DSB) in vivo . Actualmente, Dbait es el único tipo de molécula de siDNA que ha sido objeto de revisión.
Mecanismo de acción del cebo D
La familia de siDNA, liderada por Dbait, consta de 32 pares de bases de desoxirribonucleótidos que forman una doble hélice intramolecular, la cual imita las lesiones de rotura de doble cadena del ADN . En caso de una rotura de doble cadena en el genoma, la célula suele reparar el segmento dañado mediante la unión de extremos no homólogos (NHEJ). La NHEJ implica la ligación de los segmentos dañados sin utilizar una cadena homóloga como plantilla, y puede provocar mutaciones con cambio de marco de lectura y la incapacidad de la célula para detener correctamente el ciclo de división celular, lo que podría conducir a la cancerización de la célula. Dbait actúa principalmente dirigiéndose a la vía NHEJ, donde la célula detecta la presencia de moléculas de siDNA como roturas de doble cadena (DSB). Dbait desencadena la activación controlada de enzimas de señalización implicadas en la reparación del genoma mediada por NHEJ para iniciar la respuesta celular apropiada. Dbait se une primero a los complejos de la proteína Ku que desencadenan la fosforilación de factores de iniciación de NHEJ como DNA-PK (proteína quinasa dependiente de ADN) y PARP (poliadenil-ribosa polimerasa). [ 2 ] La sobreactivación de DNA-PK a través de Dbait a su vez desencadena la actividad de numerosas proteínas de señalización en la cascada de señalización de NHEJ. La hiperactivación de DNA-PK induce la fosforilación pannuclear de la histona H2AX en toda la cromatina . La fosforilación de H2AX es la señal que permite que las proteínas de reparación de roturas de doble cadena formen complejos de reparación de ADN selectivamente en roturas de doble cadena de ADN. [ 3 ] La fosforilación inespecífica de H2AX dependiente de Dbait da como resultado un reconocimiento y reparación ineficientes de las roturas de doble cadena. [ 4 ] [ 5 ]
Posible aplicación terapéutica de Dbait
La mayoría de las terapias contra el cáncer actúan induciendo daño en el ADN ( quimioterapia y radioterapia ). Las roturas del ADN son el daño más letal para las células, ya que las roturas de doble cadena pueden provocar la pérdida de fragmentos cromosómicos completos, e incluso una sola rotura de doble cadena, si no se repara, es suficiente para causar la muerte celular. Dbait mejora la eficacia de los agentes que dañan el ADN, como se ha demostrado con la radioterapia y/o la quimioterapia en múltiples modelos experimentales in vivo, como el melanoma, [ 6 ] el glioblastoma [ 7 ] y el cáncer colorrectal. [ 8 ]
La prueba de concepto preclínica del efecto sinérgico del candidato clínico DT01 con la radioterapia condujo a un ensayo clínico de fase I en humanos para evaluar la tolerancia y la eficacia de la administración local de DT01 en combinación con radioterapia en pacientes con metástasis de melanoma en tránsito . Los resultados alentadores [ 9 ] se publicaron en mayo de 2016.
- ↑ Quanz, M; Chassoux D; Berthault N; Agrario C; Sun JS; Dutreix M. (2009). "La hiperactivación de DNA-PK por moléculas que imitan roturas de doble cadena desorganiza la respuesta al daño del ADN" . PLOS ONE . 4 (7) e6298. Bibcode : 2009PLoSO...4.6298Q . doi : 10.1371/journal.pone.0006298 . PMC 2709433. PMID 19621083 .
- ↑ Dutreix, M.; Cosset, JM; Sun, J. -S. (2010-04-01). "Terapia molecular como apoyo a la radioterapia". Mutation Research/Reviews in Mutation Research . Conferencia ESF-EMBO: Radiobiología espaciotemporal: avances transdisciplinarios para aplicaciones biomédicas. 704 (1): 182– 189. doi : 10.1016/j.mrrev.2010.01.001 . ISSN 1383-5742 . PMID 20067843 .
- ↑ Huang, X; Halicka HD; Darzynkiewicz Z. (2004). "La detección de la fosforilación de la histona H2AX en Ser-139 es un indicador de daño en el ADN (roturas de doble cadena del ADN)". Current Protocols in Cytometry . Capítulo 7: Unidad 7.27. doi : 10.1002/0471142956.cy0727s30 . PMID 18770804. S2CID 32281084 .
- ↑ Quanz, M; Chassoux D; Berthault N; Agrario C; Sun JS; Dutreix M. (2009). "La hiperactivación de DNA-PK por moléculas que imitan roturas de doble cadena desorganiza la respuesta al daño del ADN" . PLOS ONE . 4 (7) e6298. Bibcode : 2009PLoSO...4.6298Q . doi : 10.1371/journal.pone.0006298 . PMC 2709433. PMID 19621083 .
- ^ Quanz M, Berthault N, Roulin C, Roy M, Herbette A, Agrario C, Alberti C, Josserand V, Coll JL, Sastre-Garau X, Cosset JM, Larue L, Sun JS, Dutreix M (2009). "Fármacos de molécula pequeña que imitan el daño del ADN: una nueva estrategia para sensibilizar los tumores a la radioterapia" . Clínico. Res. Cáncer . 15 (4): 1308– 16. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-2108 . PMID 19190126 .
- ↑ Berthault, N; Maury B; Agrario C; Herbette A; Sun JS; Peyrieras N; Dutreix M. (2011). " Comparación de la distribución y actividad de nanopartículas con ADN de interferencia corto (Dbait) en diversos sistemas vivos" . Cancer Gene Ther . 18 (10): 695– 706. doi : 10.1038/cgt.2011.39 . PMC 3176463. PMID 21799529 .
- ^ Coquery N, Pannetier N, Farion R, Herbette A, Azurmendi L, Clarencon D, Bauge S, Josserand V, Rome C, Coll JL, Sun JS, Barbier EL, Dutreix M, Remy CC (2012). "Distribución y efecto radiosensibilizante de la molécula Dbait acoplada a colesterol en modelo de glioblastoma en rata" . MÁS UNO . 7 (7) e40567. Código Bib : 2012PLoSO...740567C . doi : 10.1371/journal.pone.0040567 . PMC 3398898 . PMID 22815765 .
- ^ Devun, F; ramo g; Biau J; Herbette A; Roulin C; Berger F; sol JS; Robine S; Dutreix M. (2012). "Estudio preclínico del inhibidor de la reparación del ADN Dbait en combinación con quimioterapia en el cáncer colorrectal". J. Gastroenterol . 47 (3): 266– 75. doi : 10.1007/s00535-011-0483-x . PMID 22068457 . S2CID 9579632 .
- ↑ Le Tourneau, C; Dreno, B; Kirova, Y; Grob, JJ; Jouary, T; Dutriaux, C; Thomas, L; Lebbé, C; Mortier, L (2016-05-24). "Primer estudio en humanos de fase I del inhibidor de la reparación del ADN DT01 en combinación con radioterapia en pacientes con metástasis cutáneas de melanoma" . British Journal of Cancer . 114 (11): 1199– 1205. doi : 10.1038/bjc.2016.120 . ISSN 0007-0920 . PMC 4891504. PMID 27140316 .
Referencias
- ADN
