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Articulo de referencia

Molécula de señalización de activación linfocitaria

La molécula de activación linfocitaria de señalización (SLAM) es una familia de genes. La unión homofílica entre las SLAM está implicada en la adhesión célula-célula durante la ...

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La molécula de activación linfocitaria de señalización (SLAM) es una familia de genes. La unión homofílica entre las SLAM está implicada en la adhesión célula-célula durante la presentación de antígenos. [ 1 ] [ 2 ]

Las moléculas de activación linfocitaria de señalización son receptores de superficie relacionados con CD2 expresados ​​por fagocitos activados, células T cooperadoras y plaquetas. [ 3 ] Las SLAM tienen diversas funciones, incluyendo la mejora de la proliferación celular T mediante la estimulación de la producción de IL-4 e IFN-gamma . [ 4 ] Los receptores de la familia SLAM (SLAMF) pueden interactuar directamente con microbios, lo que puede provocar la migración de células fagocíticas a la zona. [ 5 ] La activación de SLAMF puede desencadenar la activación de la proteína asociada a SLAM (SAP) y una SAP defectuosa puede causar el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP). [ 4 ]

miembros de la familia

Los miembros de la familia incluyen:

Ubicación y función

Los SLAMF son receptores de superficie relacionados con CD2 expresados ​​por células B y T activadas, células asesinas naturales (NK), células dendríticas, macrófagos, eosinófilos, neutrófilos y plaquetas, aunque los diferentes receptores SLAMF tienen patrones de expresión variables. [ 4 ] Los receptores SLAMF son moléculas transmembrana de la superficie celular que pueden interactuar directamente con microbios, lo que puede hacer que las células fagocíticas migren al área. [ 11 ] Se sabe que SLAMF1 y SLAMF6 interactúan directamente con las porinas de la membrana externa en bacterias gramnegativas. [ 3 ] SLAMF1 es un receptor conocido para el virus del sarampión y también actúa como opsonina para las células fagocíticas, mejorando la fagocitosis al localizarse en los fagosomas e induciendo una cascada de señalización que resulta en una mayor fusión de fagosomas y lisosomas. [ 3 ] [ 5 ] Se sabe que SLAMF2 se une a bacterias gramnegativas y se internaliza después de la unión, promoviendo la fagocitosis. [ 3 ] Los SLAMF también participan en la comunicación de las células inmunitarias; los SLAMF son moléculas coestimuladoras tanto para las células T como para las células NK. Los SLAM mejoran la proliferación de células T colaboradoras al aumentar la producción de IFN-gamma e IL-4 . [ 11 ]

Estructura

Este diagrama muestra la vía de señalización del receptor SLAMF1 en una célula T colaboradora CD4. Representa la proteína SAP (proteína asociada a Slam) compitiendo con EAT-2 (transcrito 2 asociado al sarcoma de Ewing) mediante un patrón de unión triple a los motivos ITSM de SLAMF. Los motivos ITSM no necesitan estar fosforilados para que SAP se una, pero sí deben estarlo para que EAT-2 se una. La unión de SAP induce el reclutamiento de Fyn y, finalmente, la liberación de IL-4 e IFN-gamma.

Todos los miembros de la familia SLAMF se clasifican como glicoproteínas de tipo I y comparten un dominio variable IgV amino-terminal y un dominio constante IgC2 adyacente a la membrana, junto con motivos de conmutación basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITSM). [ 11 ] [ 4 ] Los dominios IgV e IgC2 se localizan en la porción extracelular del receptor, mientras que los ITSM se utilizan para la señalización dentro de la célula. Los SLAMF pueden sufrir empalme alternativo, lo que puede generar diferentes isoformas de las moléculas SLAMF que tienen diferentes números de ITSM y tirosinas, potencialmente con diferentes funciones. [ 4 ] Las proteínas con dominios SH2 pueden unirse a estos ITSM para iniciar cascadas de señalización dentro de la célula. SLAMF2 y SLAMF4 interactúan entre sí, pero todos los demás receptores SLAMF son autoligandos, lo que significa que interactúan con el receptor correspondiente en otras células de forma homofílica. [ 3 ]

Usos en inmunoterapia

Las SLAMF son dianas potenciales para la inmunoterapia. Por ejemplo, el elotuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-SLAMF7 que se utiliza para tratar el mieloma múltiple. SLAMF7 es un autoligando sobreexpresado en las células plasmáticas de pacientes con mieloma múltiple. El elotuzumab estimula a las células NK para que liberen granzima mediante el bloqueo de SLAMF7, mediante la activación de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y mediante la activación de las células NK a través del transcripto 2 asociado al sarcoma de Ewing (EAT-2). [ 12 ] Se sabe que EAT-2 se une a tirosinas fosforiladas en ITSM y altera la producción de citocinas. [ 5 ] El elotuzumab también bloquea la interacción entre las células de mieloma múltiple a través del ligando SLAMF7. [ 13 ]

Proteína asociada a SLAM (SAP)

La proteína asociada a SLAM ligada al cromosoma X (SAP), codificada por el gen SH2D1A, consta principalmente de un dominio SH2 que puede interactuar con los ITSM presentes en la mayoría de los receptores SLAMF. [ 3 ] [ 4 ] A diferencia de la mayoría de las proteínas de unión a SH2, SAP no requiere que las tirosinas en los ITSM estén fosforiladas antes de la unión. [ 4 ] SAP se expresa en linfocitos (específicamente células NK y células T, pero no generalmente células B), eosinófilos y plaquetas. [ 4 ] [ 3 ] Una proteína asociada a SLAM (SAP) defectuosa causa el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP), una mononucleosis frecuentemente letal caracterizada por la incapacidad de responder a la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB), lo que lleva a una falla en la eliminación de las células B infectadas con el virus, lo que puede ser fatal. [ 3 ]

Referencias

  1. ↑ "SLAM FAMILY, MIEMBRO 1" . OMIM . Consultado el 19 de marzo de 2014 .
  2. ↑ Rosenbach T, Csatò M, Czarnetzki BM (enero de 1988). "Estudios sobre el papel de los leucotrienos en la dermatitis de contacto alérgica e irritativa murina". The British Journal of Dermatology . 118 (1): 1– 6. doi : 10.1111/j.1365-2133.1988.tb01743.x . PMID 2829957. S2CID 1164113 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 Detre C, Keszei M, Romero X, Tsokos GC, Terhorst C (2010-06-01). " Los receptores de la familia SLAM y la proteína asociada a SLAM (SAP) modulan las funciones de las células T" . Seminars in Immunopathology . 32 (2): 157– 171. doi : 10.1007/s00281-009-0193-0 . ISSN 1863-2300 . PMC 2868096. PMID 20146065 .   
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Cannons JL, Tangye SG, Schwartzberg PL (23 de abril de 2011). "Receptores de la familia SLAM y adaptadores SAP en la inmunidad". Annual Review of Immunology . 29 (1): 665– 705. doi : 10.1146/annurev-immunol-030409-101302 . ISSN 0732-0582 . PMID 21219180 .  
  5. 1 2 3 van Driel BJ, Liao G, Engel P, Terhorst C (2016-01-20). "Respuestas a desafíos microbianos por receptores SLAMF" . Frontiers in Immunology . 7 : 4. doi : 10.3389/fimmu.2016.00004 . PMC 4718992. PMID 26834746 .  
  6. ↑ Sintes J, Engel P (febrero de 2011). "SLAM (CD150) es un inmunorreceptor multifuncional: de la coseñalización al reconocimiento bacteriano". Inmunología y Biología Celular . 89 (2): 161–3 . doi : 10.1038/icb.2010.145 . PMID 21102539. S2CID 31409234 .  
  7. ↑ Chatterjee M, Kis-Toth K, Thai TH, Terhorst C, Tsokos GC (mayo de 2011). "La coestimulación de células T periféricas humanas mediada por SLAMF6 es defectuosa en las células T del LES" . Autoimmunity . 44 ( 3): 211– 8. doi : 10.3109/08916934.2010.530627 . PMC 4465387. PMID 21231893 .  
  8. ↑ Kim JR, Horton NC, Mathew SO, Mathew PA (agosto de 2013). "CS1 (SLAMF7) inhibe la producción de citocinas proinflamatorias por monocitos activados". Inflammation Research . 62 (8): 765–72 . doi : 10.1007/s00011-013-0632-1 . PMID 23695528. S2CID 11918450 .  
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  10. ↑ Pott S, Kamrani NK, Bourque G, Pettersson S, Liu ET (2012). Jothi R (ed.). "Los paisajes de unión de PPARG en macrófagos sugieren una contribución genómica de PU.1 a la unión divergente de PPARG en humanos y ratones" . PLOS ONE . 7 (10) e48102. Bibcode : 2012PLoSO...748102P . doi : 10.1371/journal.pone.0048102 . PMC 3485280. PMID 23118933 .  
  11. 1 2 3 van Driel BJ, Liao G, Engel P, Terhorst C (2016-01-20). "Respuestas a desafíos microbianos por receptores SLAMF" . Frontiers in Immunology . 7 : 4. doi : 10.3389/fimmu.2016.00004 . ISSN 1664-3224 . PMC 4718992. PMID 26834746 .   
  12. ↑ Ritchie D, Colonna M (mayo de 2018). "Mecanismos de acción y desarrollo clínico de elotuzumab: desarrollo de elotuzumab en mieloma" . Clinical and Translational Science . 11 (3): 261– 266. doi : 10.1111/cts.12532 . PMC 5944582. PMID 29272564 .  
  13. ↑ Sell S (junio de 2017). "Inmunoterapia contra el cáncer: ¿avance o déjà vu, otra vez?" . Tumor Biology . 39 (6): 101042831770776. doi : 10.1177/1010428317707764 . ISSN 1010-4283 . PMID 28639883 .