Simufilam

Simufilam ( PTI-125 ) es un medicamento experimental para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ^{[ 2 ] [ 3 ]} que estaba siendo desarrollado por la farmacéutica estadounidense Cassava Sciences . Su desarrollo se interrumpió en noviembre de 2024 después de que no mostrara beneficio clínico durante los ensayos clínicos de fase III . ^{[ 4 ]}

A partir de una investigación financiada por Cassava Sciences (entonces Pain Therapeutics), Lindsay Burns (vicepresidenta sénior de neurociencia de Cassava), Hoau-Yan Wang ( profesor de CUNY y asesor de Cassava) ^{[ 5 ]} y Maya Frankfurt (CUNY) informaron en PLOS One sobre la unión de una proteína de 300 kDa llamada filamina A (FLNA) con naloxona para prevenir la tolerancia a los opioides y la dependencia de drogas . ^{[ 6 ]} Los autores afirmaron que este era un descubrimiento crucial de la unión de ciertos antagonistas de opioides (naloxona y naltrexona ) a FLNA, una proteína del citoesqueleto que es fundamental para mantener la forma y la división celular. ^{[ 7 ]} Burns y Wang informaron sobre el sitio de unión del pentapéptido en FLNA al año siguiente. ^{[ 8 ]} Ambos artículos fueron retractados por PLOS One en 2022. ^{[ 9 ]}

Wang identificó por separado una proteína grande que se asociaba con el receptor nicotínico alfa 7 cuando Abeta42 se unía y señalizaba a través de este receptor en modelos de la enfermedad de Alzheimer . La identificó como FLNA, y Wang y Burns probaron la hipótesis de que era fundamental para la señalización tóxica del amiloide soluble. En 2012, afirmaron en The Journal of Neuroscience que el compuesto PTI-125 interrumpía la unión de FLNA con el receptor nicotínico alfa 7, así como la señalización tóxica de Abeta42, presentando a PTI-125 como una nueva estrategia terapéutica para la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 7 ] [ 10 ]} The Journal of Neuroscience emitió una expresión de preocupación en 2022. ^{[ 9 ]}

Wang, Burns y coautores informaron en Neurobiology of Aging en 2017 que PTI-125 indujo mejoras en la patología de la enfermedad de Alzheimer al unirse y restaurar a la normalidad una conformación alterada de FLNA en un modelo de ratón transgénico de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Neurobiology of Aging emitió una expresión de preocupación por este artículo en 2022. ^{[ 9 ]}

En 2018, los Institutos Nacionales de Salud otorgaron a la compañía un premio de investigación para los ensayos clínicos iniciales de PTI-125 como fármaco para el Alzheimer. ^{[ 13 ] [ 14 ]} En agosto de 2020, la Junta de Nombres Adoptados de los Estados Unidos (USAN) asignó al fármaco el nombre químico de simufilam. ^{[ 15 ]}

Los estudios abiertos comenzaron en marzo de 2020, ^{[ 9 ]} y Cassava Sciences informó en mayo de 2020 que el análisis inicial de biomarcadores de muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) de sus ensayos clínicos de fase IIb de PTI-125 había fracasado, pero informó en septiembre de 2020 que un nuevo análisis realizado por un "laboratorio externo" mostró mejoras en los biomarcadores, añadiendo que las personas con Alzheimer también mostraron mejoras en la cognición con simufilam. ^{[ 9 ] [ 16 ] [ 17 ]} Posteriormente se reveló que el laboratorio externo era el laboratorio de Wang en CUNY. ^{[ 16 ] [ 9 ]}

En octubre de 2021, se iniciaron ensayos más grandes; ^{[ 9 ]} Cassava Sciences anunció en diciembre de 2021 que el primer ensayo de fase III de simufilam reclutaría a unos 750 participantes, y el segundo a 1000. ^{[ 9 ] [ 18 ]} En el primer trimestre de 2022, se reclutaron 60 participantes; ^{[ 9 ]} Stat declaró que el reclutamiento se había ralentizado a partir de abril de 2022, ya que las personas se vieron disuadidas de inscribirse debido a las controversias existentes. ^{[ 19 ]} En agosto de 2022, Cassava declaró que más de 400 pacientes se habían inscrito en los ensayos. ^{[ 20 ]}

El 25 de noviembre de 2024, se interrumpió el desarrollo de simufilam después de que no mostrara beneficio clínico durante sus ensayos clínicos de fase III . ^{[ 4 ]}

Las revistas editoriales han emitido expresiones de preocupación por los estudios relacionados con la farmacología. ^{[ 6 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Burns y Wang informaron en 2008 que FLNA contiene el sitio de unión de alta afinidad de naloxona y naltrexona para prevenir la tolerancia y dependencia a los opioides , ^{[ 6 ]} y en 2020 que al interrumpir ese sitio, simufilam reduce la unión ultra fuerte del beta amiloide 42 al receptor nicotínico alfa-7 . ^{[ 1 ] [ 10 ]} Burns y Wang afirman que la unión de FLNA al receptor nicotínico alfa-7 es fundamental para la señalización tóxica del amiloide a través de este receptor y que simufilam interrumpe la unión de FLNA a este receptor para detener esta señalización tóxica. ^{[ 10 ]} Posteriormente demostraron, mediante enfoque isoeléctrico, que simufilam restaura a la normalidad una conformación alterada de FLNA en modelos de enfermedad de Alzheimer o tejido cerebral humano post mortem. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

Un estudio de 2020 encontró que simufilam mejoró la epilepsia en un modelo de ratón donde se sobreexpresó FLNA. ^{[ 21 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) recibió una petición ciudadana en agosto de 2021 para detener los ensayos clínicos e investigar a Cassava Sciences. ^{[ 9 ] [ 16 ] [ 22 ] [ 23 ]} Los científicos cuestionaron los resultados preclínicos, citando el pequeño tamaño de la muestra, supuestos fallos metodológicos en una técnica in vitro , supuestas manipulaciones de imágenes de Western blot y un posible conflicto de intereses . ^{[ 9 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Después de que la FDA dijera que la petición ciudadana era el procedimiento incorrecto para solicitar una investigación, Reuters informó en julio de 2022 que el Departamento de Justicia de los Estados Unidos (DOJ) inició una investigación penal contra Cassava Sciences por los resultados de la investigación relacionados con el fármaco experimental. ^{[ 26 ]} La Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos (SEC), los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) y la Universidad de la Ciudad de Nueva York (CUNY) también estaban investigando si Cassava o individuos manipularon datos. ^{[ 5 ]} En junio de 2024, Hoau-Yan Wang fue acusado por el DOJ de fraude por falsificar datos en solicitudes de subvención de los NIH por valor de 16 millones de dólares relacionadas con simufilam. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

En julio de 2022, Cassava Sciences y los artículos publicados por Burns y Wang estaban siendo investigados por el Departamento de Justicia de los Estados Unidos ; Cassava niega cualquier irregularidad. ^{[ 26 ] [ 5 ]} Dos artículos fueron retractados por revistas y se emitieron expresiones de preocupación sobre otros artículos. ^{[ 23 ]} La Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos (SEC), los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) y la Universidad de la Ciudad de Nueva York (CUNY) también estaban investigando acusaciones de manipulación de datos. ^{[ 5 ]}

En octubre de 2023, un informe filtrado de CUNY indicó que no pudieron obtener ninguno de los datos originales de Wang, lo que significaba que no pudieron probar ni refutar las acusaciones de que las imágenes fueron manipuladas indebidamente; ^{[ 24 ] [ 31 ]} suspendieron la investigación unas semanas después debido a preocupaciones sobre la confidencialidad y la integridad del proceso. ^{[ 32 ]}

Los artículos de investigación que demostraban el mecanismo de acción de simufilam contenían un error de unidades en los métodos (un caso de miligramos anotados como microgramos) y duplicación errónea de imágenes, pero ninguna revista encontró evidencia de manipulación de datos que se había alegado previamente. ^{[ 33 ] [ 34 ]} Dos artículos no relacionados con la enfermedad de Alzheimer que informaban sobre la unión de FLNA por ciertos antagonistas de opioides y el papel de FLNA en la tolerancia y dependencia de opioides fueron retractados por "similitudes en los píxeles de fondo" en imágenes de Western blot sin evidencia de manipulación de datos. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

Lawrence Sterling Honig, profesor de neurología en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia , comentó sobre las afirmaciones de Burns y Wang: "Pero, de hecho, toda la evidencia parece provenir de este laboratorio [de Wang]". ^{[ 9 ]} Robert Howard, profesor de psiquiatría en el University College de Londres, expresó su preocupación por la falta de placebo y el pequeño tamaño de la muestra, y afirmó que la investigación "es, como mínimo, inverosímil". Thomas C. Südhof , neurocientífico y premio Nobel de la Universidad de Stanford, también comentó: "Las conclusiones generales con respecto a la enfermedad de Alzheimer no tienen ningún sentido para mí... [Los hallazgos de Burns y Wang] no están en la corriente principal del campo, y me parecen inverosímiles y artificiales". ^{[ 9 ]}

En junio de 2024, un gran jurado acusó a Wang de falsificar datos para obtener subvenciones. ^{[ 37 ]} Para un juicio programado para comenzar en octubre de 2025, CUNY publicó un informe que afirmaba que no se podía probar la mala conducta científica de Wang. ^{[ 38 ]} El Departamento de Justicia de los Estados Unidos retiró los cargos "con perjuicio" a medianoche, antes de que comenzara el juicio. ^{[ 39 ]}

• Informe de investigación de CUNY
• Crespi S (julio de 2022). "Posibles falsificaciones en la investigación del Alzheimer y malas noticias para la vida en Encélado" (Podcast). doi : 10.1126/science.ade0384 .