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Robo de hendidura

Slit-Robo es el nombre de un complejo de proteínas de señalización celular , un proceso en el que dos o más cadenas polipeptídicas asociadas interactúan dentro de una célula, qu...

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Slit-Robo es el nombre de un complejo de proteínas de señalización celular , un proceso en el que dos o más cadenas polipeptídicas asociadas interactúan dentro de una célula, que cumple diversas funciones, entre ellas la guía axonal y la angiogénesis .

Slit se refiere a una proteína secretada que es ampliamente conocida como una señal de guía axonal repulsiva, y Robo se refiere a su receptor de proteína transmembrana . En vertebrados, hay cuatro Robos diferentes y tres Slits: Robo1 , Robo2 , Robo3 /Rig-1 y Robo4 , y Slit1 , Slit2 , Slit3 . [ 1 ] Hay tres Robos y un solo Slit en Drosophila . Los homólogos correspondientes de Slit y Robo en C. elegans son Slt y Sax-3, respectivamente. [ 2 ]

Las Slits se caracterizan por cuatro dominios distintos, cada uno con un número variable de repeticiones ricas en leucina (LRR), [ 3 ] de siete a nueve repeticiones de EGF , [ 4 ] [ 5 ] un dominio ALPS (Agrin, Perlecan , Laminin, Slit) y un nudo de cisteína . [ 6 ] Las Robos se caracterizan por cinco dominios similares a Ig , tres repeticiones de fibronectina tipo III (FNIII), una porción transmembrana y una cola intracelular con hasta cuatro motivos citoplasmáticos conservados: CC0 (un sitio potencial de fosforilación de tirosina ), [ 7 ] CC2 (segmento de poliprolina; sitio de unión consenso para las proteínas Ena/Vasp ), [ 7 ] y CC3 (segmento de poliprolina). [ 8 ]

Antecedentes y descubrimiento

En el sistema nervioso en desarrollo de los bilaterales, la mayoría de los axones cruzan hacia el lado opuesto (contralateral) del cuerpo. ¿Cuáles son los genes que aseguran que este proceso ocurra adecuadamente? Esta pregunta fundamental en la guía axonal llevó a los investigadores a Robo, que fue identificado en un cribado a gran escala de mutantes de Drosophila a principios de la década de 1990. [ 9 ] Se demostró que la expresión de Robo es necesaria para la repulsión de los axones de la línea media, tanto en los axones ipsilaterales que nunca cruzan la línea media como en los axones comisurales que ya la habían cruzado. [ 8 ] Se descubrió que otra proteína, Commissureless (Comm), es un regulador esencial de Robo: en los mutantes comm, la actividad de Robo es demasiado alta y ningún axón cruza la línea media. [ 10 ] Varios años después, la evidencia genética, [ 11 ] los experimentos de unión bioquímica y los ensayos de explantes [ 12 ] identificaron a Slits como los ligandos repulsivos para los receptores Robo tanto en Drosophila como en vertebrados. También se encontró que Slit actúa como una señal repulsiva en la guía del bulbo olfatorio. [ 13 ] [ 14 ] La alta conservación de las estructuras de Slit y Robo [ 15 ] y las similitudes en su función entre vertebrados e invertebrados [ 16 ] hacen un fuerte argumento a favor de un requisito conservado evolutivamente para la señalización Slit/Robo en el sistema nervioso en desarrollo.

Vías de señalización celular

Unión robótica de hendidura

La región funcional de las proteínas Slit se encuentra dentro de las repeticiones ricas en leucina (LRR). [ 17 ] [ 18 ] Slit2 se une a Robo1 mediante un enlace flexible entre su dominio D2 y los dos primeros dominios tipo Ig de Robo1. [ 19 ] La investigación sugiere que los proteoglicanos de heparán sulfato , necesarios para la señalización de Slit en Drosophila, [ 20 ] pueden apoyar esta interacción mediante la estabilización del complejo Slit-Robo o actuando como correceptores que presentan Slits a Robos. [ 21 ]

Eventos de unión robótica intracelular

La función de la señalización Slit-Robo está influenciada por la unión de factores intracelulares a los dominios citoplasmáticos de Robo.

Abelson y habilitado

En Drosophila, las proteínas tirosina quinasa de Abelson (Abl) y Enabled (Ena) median la remodelación del citoesqueleto aguas abajo de la señalización Slit-Robo. Abl puede fosforilar los dominios CC0 y CC1 de Robo, regulando así negativamente la actividad de Robo, mientras que Ena interactúa con CC0 y CC2 para mediar la señalización repulsiva. [ 7 ] También se cree que Abl promueve la señalización repulsiva al unirse a las proteínas asociadas a la adenilil ciclasa (CAP), que regulan la polimerización de actina . [ 22 ]

GTPasas Rho

La unión de Slit a Robo induce la unión de SrGAP1 al dominio CC3 de Robo1, lo que conduce a la desactivación posterior de Cdc42 , una GTPasa Rho que media la polimerización de actina, y la activación de RhoA , una GTPasa Rho que media la despolimerización de actina. [ 23 ] En Drosophila, la proteína adaptadora SH3 - SH2 Dock se une directamente a los dominios CC2 y CC3 de Robo, reclutando la proteína quinasa activada por p21 (Pak) y Sos, lo que resulta en una mayor actividad de Rac. Esta asociación Robo-Dock se ve incrementada por la unión de Slit-Robo, al igual que el reclutamiento de Sos. [ 24 ] Drosophila Robo también interactúa directamente con la GAP Vilse o CrossGAP , que puede funcionar para regular negativamente la actividad de Rac . [ 25 ]

Interacciones con sin comisuras

Drosophila Commissureless (Comm) es una proteína transmembrana expresada en neuronas comisurales. Comm promueve el cruce de la línea media al regular negativamente Robo. Se ha demostrado que un motivo de señal de clasificación LPSY es necesario para que Comm clasifique Robo hacia los endosomas, impidiendo que acceda a la superficie del cono de crecimiento . Por lo tanto, cuando Comm se expresa, los axones no se ven afectados por la presencia de Slit y pueden cruzar la línea media. [ 26 ] La expresión de Comm está estrictamente regulada para asegurar que los axones regulen negativamente Robo en el momento correcto. En ausencia de Comm, Robo no se regula negativamente de manera apropiada y todos los axones fallan al cruzar la línea media.

Funciones

Las hendiduras median la comunicación celular en muchos sistemas diversos, regulando la guía, la migración celular y la polarización de muchos tipos celulares diferentes. [ 15 ]

Guía axonal

Las interacciones Slit-Robo regulan la guía axonal en la línea media para los axones comisurales , [ 27 ] retinianos , [ 28 ] olfativos , [ 29 ] corticales , [ 30 ] y precerebelosos. [ 31 ] Las deleciones de robos individuales no coinciden fenotípicamente con los mutantes de Slit, lo que indica que Robos1-3 desempeñan funciones distintas, complementarias pero no completamente superpuestas en la guía axonal. En Drosophila, las interacciones de Slit con Robo1 y Robo2 funcionan juntas para determinar si un axón cruzará la línea media, y ambas son necesarias para un cruce adecuado. [ 32 ] Robo2 y Robo3 funcionan juntas para especificar la posición lateral del axón en relación con la línea media. Los gradientes de expresión superpuestos de Robos a lo largo de los tractos longitudinales en el Sistema Nervioso Central (SNC) se han denominado "código Robo", pero se desconoce si la formación de tractos longitudinales específicos, mediada de esta manera por Robo, implica la señalización de Slit. [ 33 ] Se ha especulado que la unión homofílica y heterofílica entre Robos puede ser suficiente para mediar este efecto.

En los vertebrados, Robo1 y Robo2 trabajan juntos para mediar la repulsión de los ligandos Slit expresados ​​en la placa del piso, mientras que Robo3/Rig-1 tiene la actividad opuesta y funciona para promover la atracción hacia la línea media (muy probablemente inhibiendo los otros dos receptores Robo, a través de un mecanismo desconocido). Los ratones que carecen de los tres Robo o de los tres Slit exhiben un fenotipo similar al del mutante Slit de Drosophila. [ 34 ]

Ramificación axonal y dendrítica

Se ha demostrado que Slit2 y Slit1 funcionan como potenciales reguladores positivos de la formación de colaterales axónicas durante el establecimiento o remodelación de circuitos neuronales. De hecho, se ha demostrado que Slit2-N, un fragmento N-terminal de Slit2, induce elongación y ramificación del ganglio de la raíz dorsal (DRG), mientras que Slit2 de longitud completa antagoniza este efecto. [ 35 ] Sin embargo, en los axones sensoriales trigeminales centrales , Slit2 de longitud completa, a través de interacciones con el receptor de semaforina plexina-A4, regula la ramificación axonal. [ 36 ] Las interacciones entre Slit y Robo en este proceso no están claras, pero los DRG expresan Robo2 y los axones trigeminales expresan Robo1-2. [ 37 ] Sin embargo, las interacciones Slit-Robo están altamente implicadas en el desarrollo dendrítico de las neuronas corticales, ya que la exposición a Slit1 conduce a un mayor crecimiento y ramificación dendrítica , mientras que la inhibición de las interacciones Slit-Robo atenúa la ramificación dendrítica. [ 38 ]

Proyecciones topográficas

La orientación axonal por Slit-Robo parece desempeñar un papel importante en la organización de las proyecciones topográficas de los axones que corresponden a los campos receptivos somatosensoriales . En el sistema visual de Drosophila , Slit y Robo impiden la mezcla de células de la lámina y la lóbula. [ 39 ] La expresión variable de los receptores Robo en las neuronas olfativas de Drosophila controla la organización axonal en los lóbulos olfativos. [ 40 ] En vertebrados, Slit1 desempeña un papel importante en la orientación axonal del órgano vomeronasal (OVN) hacia el bulbo olfatorio accesorio (BOA). [ 41 ] En 2009, se demostró que una combinación de la señalización Slit-Robo y Netrin-Frazzled en Drosophila rige el establecimiento de mapas miotópicos, que describen la inervación de las dendritas de las motoneuronas en el campo muscular. [ 42 ] [ 43 ]

migración celular

Se ha demostrado que Slit-Robo influye en la migración de neuronas y glía , leucocitos [ 44 ] y células endoteliales [ 45 ] . Slit1 y Slit2 median la actividad repulsiva del septo y el plexo coroideo , que orientan la migración de células indiferenciadas de la zona subventricular (SVZ) en la corriente migratoria rostral (RMS) hacia el bulbo olfatorio, donde se diferencian en neuronas olfativas [ 46 ] . La contribución de la señalización Robo en este sistema no está clara, pero se sabe que los neuroblastos migrantes expresan ARNm de Robo2 y Robo3 [ 47 ] .

Durante el desarrollo del sistema auditivo periférico del ratón, la señalización Slit/Robo impone una fuerza restrictiva sobre las neuronas de los ganglios espirales para asegurar su posicionamiento preciso para una correcta inervación de las células ciliadas cocleares de los ganglios espirales. [ 48 ]

Implicaciones en la enfermedad

Cáncer y enfermedades vasculares

La inhibición de Robo1, que se colocaliza con el factor de von Willebrand en las células endoteliales tumorales , conduce a una reducción de la densidad de microvasos y de la masa tumoral del melanoma maligno . Se sabe que Slit2 media este efecto. [ 49 ] Robo4, también conocido como magic roundabout, [ 50 ] es un Robo específico del endotelio que, al unirse a Slit2, bloquea la activación de la quinasa de la familia Src , inhibiendo así la migración y la permeabilidad inducidas por VEGF -165 in vitro y la fuga vascular in vivo . [ 51 ] Esto sugiere que las terapias combinadas de VEGF/Slit2 podrían ser útiles para prevenir la angiogénesis tumoral y la fuga vascular o el edema después de un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular . [ 52 ]

Parálisis de la mirada horizontal con escoliosis progresiva

Las mutaciones homocigotas de Robo3 se han asociado con la parálisis típica de la mirada horizontal oftalmológica con escoliosis progresiva , que se caracteriza por problemas oculomotores y alteraciones generales en la inervación. [ 53 ]

Dislexia

Robo1 ha sido implicado como uno de los 14 genes candidatos diferentes para la dislexia , y uno de los 10 que encajan en una red molecular teórica involucrada en la migración neuronal y el crecimiento de neuritas. Se predice que Slit2 desempeña un papel en la red. [ 54 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Chétodal A (2010). «Hendiduras y sus receptores». En Bagnard D (ed.). Crecimiento y guía axonal (Avances en medicina y biología experimental) . Berlín: Springer. pp. 65–79 . ISBN  978-1-4419-2634-0.