Hispanopedia WikiSlit es una familia de proteínas de matriz extracelular secretadas que desempeñan un papel de señalización importante en el desarrollo neuronal de la mayoría de los bilaterales (animales con simetría bilateral). Mientras que las especies animales inferiores, incluidos los insectos y los gusanos nematodos, poseen un solo gen Slit, los humanos, los ratones y otros vertebrados poseen tres homólogos de Slit: Slit1 , Slit2 y Slit3 . Se ha demostrado que los Slit humanos están involucrados en ciertas condiciones patológicas, como el cáncer y la inflamación. [1]
La línea media ventral del sistema nervioso central es un lugar clave donde los axones pueden decidir cruzarse y proyectarse lateralmente o permanecer en el mismo lado del cerebro. [2] La función principal de las proteínas Slit es actuar como repelentes de la línea media, impidiendo el cruce de axones longitudinales a través de la línea media del sistema nervioso central de la mayoría de las especies animales bilaterales, incluidos ratones , pollos , humanos , insectos , gusanos nematodos y planarias . [3] También previene el recruzamiento de axones comisurales. Su receptor canónico es Robo pero puede tener otros receptores. La proteína Slit es producida y secretada por células dentro de la placa del suelo (en vertebrados) o por la glía de la línea media (en insectos) y se difunde hacia afuera. La señalización Slit/Robo es importante en la guía de axones pioneros . [4]
Descubrimiento
Las mutaciones de hendidura se descubrieron por primera vez en el estudio de patrones de Nuesslein-Volhard/Wieschaus, donde se observó que afectaban a las estructuras externas de la línea media en los embriones de Drosophila melanogaster , también conocida como la mosca de la fruta común. En este experimento, los investigadores buscaron diferentes mutaciones en embriones de D. melanogaster que afectaban al desarrollo neuronal de los axones en el sistema nervioso central. Descubrieron que las mutaciones en los genes sin comisuras ( genes Slit ) hacen que los conos de crecimiento que normalmente cruzan la línea media permanezcan en su propio lado. Los hallazgos de este estudio sugieren que los genes Slit son responsables de la señalización repulsiva a lo largo de la línea media neuronal. [5]
Estructura
Slit1 , Slit2 y Slit3 tienen la misma estructura básica. Una característica distintiva importante de la proteína Slit son los cuatro dominios de repetición ricos en leucina (LRR) y el extremo N. Las Slits son una de las dos únicas familias de proteínas que contienen múltiples dominios LRR. Estos LRR están seguidos por seis repeticiones similares a los factores de crecimiento epidérmico (EGF), así como un dominio sándwich β similar a la laminina G. Directamente después de estas secuencias, los invertebrados tienen una repetición de EGF, mientras que los vertebrados tienen tres repeticiones de EGF. En cada caso, el EGF está seguido por un dominio de nudo de cistina (CT) C-terminal . [6]
Es posible que los Slits se escindan en fragmentos del extremo N y del extremo C como resultado de un supuesto sitio proteolítico entre el quinto y el sexto EGF en Slit de Drosophila , Slit de Caenorhabditis elegans , Slit1 de rata , Slit3 de rata y Slit2 humano . [7]
Dominios LRR
Se cree que los dominios LRR de hendidura ayudan a controlar el crecimiento de las neuritas . Los dominios constan de cinco a siete LRR, cada uno con segmentos de tapa ricos en disulfuro. Cada motivo LRR contiene una secuencia LXXLXLXXN (donde L = leucina , N = asparagina , X = cualquier aminoácido) que es una hebra de una lámina β paralela en la cara cóncava del dominio LRR, mientras que el lado posterior del dominio consta de bucles irregulares. Cada uno de los cuatro dominios de Slit están conectados por "enlazadores" cortos que se unen a los dominios a través de un puente disulfuro , lo que permite que la región LRR de Slit permanezca muy compacta. [6]
Homólogos vertebrados
Slit1 , Slit2 y Slit3 son homólogos humanos del gen "Slit" que se encuentra en Drosophila . Cada uno de estos genes secreta una proteína que contiene regiones de interacción proteína-proteína con repeticiones ricas en leucina y EFG. Slit2 se expresa principalmente en la médula espinal, donde repele los axones motores. Slit1 funciona en el cerebro y Slit3 en la tiroides. Tanto Slit1 como Slit2 se encuentran en el septo postnatal murino , así como en el neocórtex. Además, Slit2 participa en la inhibición de la quimiotaxis de leucocitos. En ratas, Slit1 se encontró en las neuronas de los prosencéfalos adultos y fetales. Esto demuestra que las proteínas Slit en los mamíferos probablemente contribuyen al proceso de formación y mantenimiento de los sistemas endocrino y nervioso a través de interacciones entre proteínas. [8] Slit3 se expresa principalmente en la tiroides, en las células endoteliales de la vena umbilical humana ( HUVEC ), así como en las células endoteliales del pulmón y el diafragma del ratón. Slit3 interactúa con Robo1 y Robo4 . [9]
Función
Moléculas de guía
Las moléculas de guía actúan como señales al llevar información a las células receptoras; administrando esta información que le dice a la célula y sus entidades cómo alinearse correctamente. [10] Las proteínas Slit se comportan como tales cuando trabajan en la guía axonal durante el desarrollo del sistema nervioso. De manera similar, estas proteínas ayudan a orquestar el desarrollo de varias redes de tejidos en todo el cuerpo. Esta función, también descrita como migración celular , es la función principal de Slit cuando interactúa con Robo. Se encuentra más comúnmente actuando en neuronas, células endoteliales y células cancerosas. [10]
Guía axonal
Los quimiorrepelentes ayudan a dirigir los axones en crecimiento hacia las regiones correctas al alejarlos de las regiones inapropiadas. Los genes Slit , así como sus receptores Roundabout, actúan como quimiorrepelentes al ayudar a evitar que los tipos incorrectos de axones crucen la línea media del sistema nervioso central durante el establecimiento o la remodelación de los circuitos neuronales. La unión de Slit a cualquier miembro de la familia de receptores Roundabout da como resultado la repulsión de axones a través de cambios en el cono de crecimiento axonal. La repulsión resultante de los axones se denomina colectivamente guía axonal. Se ha visto que Slit1 y Slit2 colapsan y repelen los axones olfativos. Más evidencia sugiere que Slit también dirige las interneuronas , particularmente actuando en la corteza. [11] Los efectos positivos también se correlacionan con las hendiduras. Slit2 comienza la formación de ramas axonal a través de genes del factor de crecimiento neuronal de los ganglios de la raíz dorsal .
Organogénesis
Varios estudios han demostrado que la interacción de Slit con sus receptores es crucial en la regulación de los procesos involucrados en la formación de órganos. Como se discutió previamente, estas interacciones juegan un papel clave en la migración celular. No es sorprendente entonces que este gen se haya encontrado expresado durante el desarrollo de tejidos estrechamente regulados, como el corazón, los pulmones, las gónadas y los ovarios. Por ejemplo, en el desarrollo temprano del tubo cardíaco en Drosophila , Slit y dos de sus receptores Robo guían la migración de cardioblastos y células pericárdicas en la línea media dorsal. [7] Además, la investigación en ratones ha demostrado que Slit3 y su interacción con Robo1 pueden ser cruciales para el desarrollo y la maduración del tejido pulmonar. De manera similar, la expresión de Slit3 se regula positivamente cuando se alinea el epitelio de las vías respiratorias con el endotelio . [10] Debido a su función reguladora en el desarrollo de tejidos, la ausencia o mutaciones en la expresión de estos genes pueden resultar en anomalías de estos tejidos. Varios estudios en ratones y otros vertebrados han demostrado que este déficit provoca la muerte casi inmediatamente después del nacimiento.
Angiogénesis
Recientemente se ha descubierto que la proteína Slit2 está asociada con el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, o angiogénesis . Investigaciones recientes han debatido si este gen inhibe o estimula este proceso. Ha habido pruebas significativas para concluir que ambas cosas son ciertas, dependiendo del contexto. Se ha concluido que el papel de Slit en este proceso depende del receptor al que se une, el contexto celular de sus células diana y/o otros factores ambientales. [12] Slit2 ha sido implicado en la promoción de la angiogénesis en ratones (tanto in vitro como in vivo ), en la placenta humana, [12] y en la tumorigénesis. [13]
Importancia clínica
Debido a su papel en el desarrollo del prosencéfalo , durante el cual contribuyen a la guía axonal y a las señales de guía en el movimiento de las interneuronas corticales, los mecanismos de transducción de señales Slit-Robo podrían posiblemente usarse en la terapia y el tratamiento de trastornos neurológicos y ciertos tipos de cáncer. [11] Se han encontrado procedimientos en los que los genes Slit permiten un control preciso sobre las señales de guía vascular que influyen en la organización de los vasos sanguíneos durante el desarrollo. [14] Slit también juega un papel importante en la angiogénesis . Con un mayor conocimiento de esta relación, se podrían desarrollar tratamientos para complicaciones con el desarrollo de la vasculatura del embrión, el ciclo reproductivo femenino, el crecimiento de tumores y la metástasis , las enfermedades cardiovasculares isquémicas o los trastornos oculares . [15]
Cáncer
Debido a su papel fundamental en el control de la migración celular, las anomalías o ausencias en la expresión de Slit1 , Slit2 y Slit3 se asocian con una variedad de cánceres. En particular, la interacción Slit-Robo se ha implicado en cánceres reproductivos y dependientes de hormonas, particularmente en mujeres. Bajo una función normal, estos genes actúan como supresores tumorales . Por lo tanto, la eliminación o falta de expresión de estos genes se asocia con la tumorigénesis , particularmente tumores dentro del epitelio de los ovarios, el endometrio y el cuello uterino . Las muestras de epitelio superficial en ovarios con cáncer han mostrado que estas células muestran una expresión disminuida de Slit2 y Slit3 . Además, la ausencia de estos genes permite la migración de células cancerosas y, por lo tanto, se asocia con una mayor progresión del cáncer y un aumento de la metástasis . [7] El papel de este gen y su lugar en el tratamiento y desarrollo del cáncer se está desentrañando cada vez más, pero es cada vez más complejo.
Referencias
- ^ Hohenester E (abril de 2008). "Información estructural sobre la señalización Slit-Robo". Biochem. Soc. Trans . 36 (parte 2): 251–6. doi :10.1042/BST0360251. PMID 18363568.
- ^ Erskine L, Williams SE, Brose K, Kidd T, Rachel RA, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Mason CA (julio de 2000). "Guía axonal de células ganglionares de la retina en el quiasma óptico del ratón: expresión y función de robos y hendiduras". J. Neurosci . 20 (13): 4975–82. doi :10.1523/JNEUROSCI.20-13-04975.2000. PMC 6772295 . PMID 10864955.
- ^ Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS, Tessier-Lavigne M, Kidd T (marzo de 1999). "Las proteínas de hendidura se unen a los receptores Robo y tienen un papel conservado evolutivamente en la guía axonal repulsiva". Cell . 96 (6): 795–806. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80590-5 . PMID 10102268. S2CID 16301178.
- ^ Farmer WT, Altick AL, Nural HF, Dugan JP, Kidd T, Charron F, Mastick GS (noviembre de 2008). "Los axones longitudinales pioneros navegan utilizando señales de la placa del suelo y de Slit/Robo". Desarrollo . 135 (22): 3643–53. doi :10.1242/dev.023325. PMC 2768610 . PMID 18842816.
- ^ Seeger M, Tear G, Ferres-Marco D, Goodman CS (marzo de 1993). "Mutaciones que afectan la orientación del cono de crecimiento en Drosophila: genes necesarios para la orientación hacia o desde la línea media". Neuron . 10 (3): 409–26. doi :10.1016/0896-6273(93)90330-T. PMID 8461134. S2CID 21594847.
- ^ ab Hohenester E, Hussain S, Howitt JA (junio de 2006). "Interacción de la molécula guía Slit con receptores celulares". Biochem. Soc. Trans . 34 (Pt 3): 418–21. doi :10.1042/BST0340418. PMID 16709176.
- ^ abc Dickinson RE, Duncan WC (abril de 2010). "La vía SLIT-ROBO: un regulador de la función celular con implicaciones para el sistema reproductivo". Reproducción . 139 (4): 697–704. doi :10.1530/REP-10-0017. PMC 2971463 . PMID 20100881.
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 603746
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 603745
- ^ abc Nasarre P, Potiron V, Drabkin H, Roche J (2010). "Moléculas guía en el cáncer de pulmón". Cell Adh Migr . 4 (1): 130–45. doi :10.4161/cam.4.1.10882. PMC 2852570 . PMID 20139699.
- ^ ab Andrews WD, Barber M, Parnavelas JG (agosto de 2007). "Interacciones Slit-Robo durante el desarrollo cortical". J. Anat . 211 (2): 188–98. doi :10.1111/j.1469-7580.2007.00750.x. PMC 2375773. PMID 17553100 .
- ^ ab Liao WX, Wing DA, Geng JG, Chen DB (septiembre de 2010). "Perspectivas de la señalización SLIT/ROBO en la angiogénesis placentaria" (PDF) . Histol. Histopathol . 25 (9): 1181–90. PMC 8900672 . PMID 20607660.
- ^ Klagsbrun M, Eichmann A (2005). "El papel de los receptores y ligandos de guía axonal en el desarrollo de los vasos sanguíneos y la angiogénesis tumoral". Cytokine Growth Factor Rev. 16 ( 4–5): 535–48. doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.002. PMID 15979925.
- ^ Small EM, Sutherland LB, Rajagopalan KN, Wang S, Olson EN (noviembre de 2010). "El microARN-218 regula la formación de patrones vasculares mediante la modulación de la señalización Slit-Robo". Circ. Res . 107 (11): 1336–44. doi :10.1161/CIRCRESAHA.110.227926. PMC 2997642. PMID 20947829 .
- ^ Chen H, Zhang M, Tang S, London NR, Li DY, Zhang K (2010). "Señalización Slit-Robo en la angiogénesis ocular". Enfermedades degenerativas de la retina . Avances en medicina y biología experimental. Vol. 664. págs. 457–63. doi :10.1007/978-1-4419-1399-9_52. ISBN . 978-1-4419-1398-2. Número de identificación personal 20238047.