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SMAD (proteína)

Las proteínas SMAD (o Smads ) son una familia de proteínas estructuralmente similares que actúan como transductores de señales principales para los receptores de la superfamilia...

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Las proteínas SMAD (o Smads ) son una familia de proteínas estructuralmente similares que actúan como transductores de señales principales para los receptores de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-B), cruciales para la regulación del desarrollo y crecimiento celular. La abreviatura hace referencia a las homologías con los genes SMA ("fenotipo de gusano pequeño") y MAD ("Mothers Against Decapentaplegic") de Caenorhabditis elegans en Drosophila .

Existen tres subtipos distintos de Smads: Smads reguladas por receptores ( R-Smads ), Smads asociadas comunes (Co-Smads) y Smads inhibidoras ( I-Smads ). Los ocho miembros de la familia Smad se dividen entre estos tres grupos. Los trímeros de dos SMAD reguladas por receptores y una co-SMAD actúan como factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes. [ 1 ] [ 2 ]

Subtipos

Los R-Smads constan de Smad1 , Smad2 , Smad3 , Smad5 y Smad8/9 , [ 3 ] y participan en la señalización directa del receptor TGF-B . [ 4 ]

Smad4 es el único Co-Smad humano conocido y tiene la función de asociarse con R-Smads para reclutar correguladores al complejo. [ 5 ]

Finalmente, Smad6 y Smad7 son I-Smads que actúan suprimiendo la actividad de los R-Smads. [ 6 ] [ 7 ] Mientras que Smad7 es un inhibidor general de la señal TGF-β, Smad6 se asocia más específicamente con la señalización BMP. Los R/Co-Smads se localizan principalmente en el citoplasma, pero se acumulan en el núcleo tras la señalización TGF-β, donde pueden unirse al ADN y regular la transcripción. Sin embargo, los I-Smads se encuentran predominantemente en el núcleo, donde pueden actuar como reguladores transcripcionales directos. [ 8 ]

Descubrimiento y nomenclatura

Antes del descubrimiento de las proteínas Smad, no estaba claro qué efectores posteriores eran responsables de la transducción de las señales de TGF-β. Las proteínas Smad se descubrieron por primera vez en Drosophila , donde se las conoce como mothers against dpp (Mad), [ nota 1 ] mediante un cribado genético de potenciadores dominantes de decapentaplegic (dpp), la versión de Drosophila de TGF-β. [ 10 ] Los estudios encontraron que los mutantes nulos de Mad presentaban fenotipos similares a los mutantes de dpp, lo que sugiere que Mad desempeñaba un papel importante en algún aspecto de la vía de señalización de dpp. [ 10 ]

Un análisis similar realizado en la proteína SMA de Caenorhabditis elegans (del gen sma , que significa "pequeño tamaño corporal") reveló tres genes, Sma-2, Sma-3 y Sma-4, que presentaban fenotipos mutantes similares a los del receptor tipo TGF-β Daf-4 . [ 11 ] El homólogo humano de Mad y Sma se denominó Smad1, una combinación de los genes previamente descubiertos. Al inyectarse en casquetes animales de embriones de Xenopus , se observó que Smad1 era capaz de reproducir los efectos ventralizantes del mesodermo que BMP4 , un miembro de la familia TGF-β, ejerce sobre los embriones. Además, se demostró que Smad1 tenía capacidad de transactivación localizada en el extremo carboxilo, la cual puede potenciarse mediante la adición de BMP4. Esta evidencia sugiere que Smad1 es responsable, en parte, de la transducción de señales TGF-β. [ 12 ]

Proteína

Las Smads tienen aproximadamente entre 400 y 500 aminoácidos de longitud y constan de dos regiones globulares en los extremos amino y carboxilo, conectadas por una región de enlace. Estas regiones globulares están altamente conservadas en las R-Smads y Co-Smads, y se denominan homología Mad 1 (MH1) en el extremo N y MH2 en el extremo C. El dominio MH2 también está conservado en las I-Smads. El dominio MH1 participa principalmente en la unión al ADN, mientras que el MH2 es responsable de la interacción con otras Smads y también del reconocimiento de coactivadores y correpresores transcripcionales. [ 13 ] Las R-Smads y Smad4 interactúan con varios motivos de ADN a través del dominio MH1. Estos motivos incluyen el CAGAC y su variante CAGCC, así como la secuencia consenso de 5 pb GGC(GC)|(CG). [ 14 ] [ 15 ] Los R-Smads fosforilados por el receptor pueden formar homotrímeros, así como heterotrímeros con Smad4 in vitro, a través de interacciones entre los dominios MH2. Se cree que los trímeros de una molécula de Smad4 y dos moléculas de R-Smad fosforiladas por el receptor son los efectores predominantes de la regulación transcripcional de TGF-β. [ 13 ] La región de enlace entre MH1 y MH2 no es solo un conector, sino que también juega un papel en la función y regulación de la proteína. Específicamente, los R-Smads son fosforilados en el núcleo en el dominio de enlace por CDK8 y 9, y estas fosforilaciones modulan la interacción de las proteínas Smad con activadores y represores transcripcionales. Además, después de este paso de fosforilación, el enlace sufre una segunda ronda de fosforilaciones por GSK3, marcando los Smads para su reconocimiento por las ubiquitina ligasas y dirigiéndolos a la degradación mediada por el proteasoma . [ 16 ] Los activadores de la transcripción y las ubiquitina ligasas contienen pares de dominios WW . [ 17 ] Estos dominios interactúan con el motivo PY presente en el conector R-Smad, así como con los residuos fosforilados ubicados en la proximidad del motivo. De hecho, los diferentes patrones de fosforilación generados por CDK8/9 y GSK3 definen las interacciones específicas con los activadores de la transcripción o con las ubiquitina ligasas. [ 18 ] [ 19 ] Cabe destacar que la región del conector tiene la mayor concentración de diferencias de aminoácidos entre los metazoos, aunque los sitios de fosforilación y el motivo PY están altamente conservados.

Conservación de secuencias

Los componentes de la vía TGF-beta y, en particular, las R-Smads, Co-Smads e I-Smads, están representados en el genoma de todos los metazoos secuenciados hasta la fecha. El nivel de conservación de la secuencia de las proteínas Co-Smad y R-Smads entre especies es extremadamente alto. Este nivel de conservación de componentes —y secuencias— sugiere que las funciones generales de la vía TGF-beta se han mantenido prácticamente intactas desde entonces. [ 20 ] [ 21 ] Las I-Smads tienen dominios MH2 conservados, pero dominios MH1 divergentes en comparación con las R-Smads y Co-Smads. [ 22 ]

Función en la vía de señalización de TGF-β

R/Co-Smads

Los ligandos TGF-β se unen a receptores que constan de quinasas de serina/treonina de tipo 1 y tipo 2 , las cuales sirven para propagar la señal intracelularmente. La unión del ligando estabiliza un complejo receptor que consta de dos receptores de tipo 1 y dos receptores de tipo 2. [ 23 ] Los receptores de tipo 2 pueden fosforilar a los receptores de tipo 1 en ubicaciones del dominio GS, ubicado en el extremo N-terminal del dominio quinasa de tipo 1. [ 23 ] Este evento de fosforilación activa los receptores de tipo 1, haciéndolos capaces de propagar aún más la señal TGF-β a través de las Smads. Los receptores de tipo 1 fosforilan las R-Smads en dos serinas del extremo C-terminal, que están dispuestas en un motivo SSXS. Las Smads se localizan en la superficie celular mediante proteínas SARA (Smad anchor for receptor activation), lo que las sitúa cerca de las quinasas del receptor de tipo 1 para facilitar la fosforilación. [ 24 ] La fosforilación de la R-Smad provoca su disociación de SARA, exponiendo una secuencia de importación nuclear y promoviendo su asociación con una Co-Smad. Este complejo Smad se localiza entonces en el núcleo, donde puede unirse a sus genes diana con la ayuda de otras proteínas asociadas. [ 25 ]

I-Smads

Las I-Smads interrumpen la señalización de TGF-β a través de diversos mecanismos, incluyendo la prevención de la asociación de las R-Smads con los receptores de tipo 1 y las Co-Smads, la regulación negativa de los receptores de tipo 1 y la realización de cambios transcripcionales en el núcleo. El dominio MH2 conservado de las I-Smads es capaz de unirse a los receptores de tipo 1, lo que lo convierte en un inhibidor competitivo de la unión de R-Smad. Tras la activación de R-Smad, forma un complejo heteromérico con una I-Smad, lo que impide su asociación con una Co-Smad. Además, la I-Smad recluta una ubiquitina ligasa para dirigir la R-Smad activada hacia la degradación, silenciando así la señal de TGF-β. [ 8 ] Las I-Smads en el núcleo también compiten con los complejos R/Co-Smad por la asociación con elementos de unión al ADN. [ 26 ] Los ensayos de reportero muestran que la fusión de I-Smads a la región de unión al ADN de los genes reporteros disminuye su expresión, lo que sugiere que los I-Smads funcionan como represores transcripcionales. [ 27 ]

Función en el control del ciclo celular

En las células adultas, el TGF-β inhibe la progresión del ciclo celular, impidiendo la transición de la fase G1 a la fase S. [ 28 ] Este fenómeno se observa en las células epiteliales de muchos órganos y está regulado, en parte, por la vía de señalización Smad. El mecanismo de control preciso varía ligeramente entre los distintos tipos celulares.

Un mecanismo por el cual las proteínas Smad facilitan la citostasis inducida por TGF-β es mediante la regulación negativa de Myc , un factor de transcripción que promueve el crecimiento celular. Myc también reprime p15(Ink4b) y p21(Cip1), inhibidores de Cdk4 y Cdk2 respectivamente. [ 29 ] En ausencia de TGF-β, un complejo represor compuesto por Smad3 y los factores de transcripción E2F4 y p107 se encuentra en el citoplasma. Sin embargo, en presencia de la señal de TGF-β, este complejo se localiza en el núcleo, donde se asocia con Smad4 y se une al elemento inhibidor de TGF-β (TIE) del promotor de Myc para reprimir su transcripción. [ 30 ]

Además de Myc, los Smads también participan en la regulación negativa de las proteínas inhibidoras de la unión al ADN (ID). Los ID son factores de transcripción que regulan genes involucrados en la diferenciación celular, el mantenimiento de la multipotencia en células madre y la promoción del ciclo celular continuo. [ 31 ] Por lo tanto, la regulación negativa de las proteínas ID es una vía por la cual la señalización de TGF-B podría detener el ciclo celular. En un análisis de microarrays de ADN, se encontró que Id2 e Id3 son reprimidos por TGF-B, pero inducidos por la señalización de BMP. La eliminación de los genes Id2 e Id3 en células epiteliales aumenta la inhibición del ciclo celular por TGF-B, lo que demuestra que son importantes en la mediación de este efecto citostático. [ 32 ] Los Smads son un inhibidor tanto directo como indirecto de la expresión de Id. La señal de TGF-B desencadena la fosforilación de Smad3, que a su vez activa ATF3, un factor de transcripción que se induce durante el estrés celular. Smad3 y ATF3 se coordinan para reprimir la transcripción de Id1, lo que resulta en su regulación negativa. [ 33 ] Indirectamente, la regulación negativa de Id es un efecto secundario de la represión de Myc por Smad3. Dado que Myc es un inductor de Id2, la regulación negativa de Myc también resultará en una señalización reducida de Id2, lo que contribuye a la detención del ciclo celular. [ 31 ]

Los estudios muestran que Smad3, pero no Smad2, es un efector esencial para los efectos citostáticos del TGF-β. La depleción de Smad3 endógeno mediante interferencia de ARN fue suficiente para interferir con la citostasis del TGF-β. Sin embargo, la depleción de Smad2 de manera similar potenció, en lugar de detener, la detención del ciclo celular inducida por el TGF-β. Esto sugiere que, si bien Smad3 es necesario para el efecto citostático del TGF-β, la proporción de Smad3 a Smad2 modula la intensidad de la respuesta. Sin embargo, la sobreexpresión de Smad2 para modificar esta proporción no tuvo efecto sobre la respuesta citostática. Por lo tanto, se necesitan más experimentos para demostrar definitivamente que la proporción de Smad3 a Smad2 regula la intensidad del efecto citostático en respuesta al TGF-β. [ 34 ]

También se ha descubierto que las proteínas Smad son reguladores transcripcionales directos de Cdk4. En ensayos con genes reporteros, en los que se colocó la luciferasa bajo el control del promotor de Cdk4, se observó un aumento en la expresión de luciferasa cuando se atacó Smad4 con siRNAs . La represión de Smad2 y 3 no tuvo ningún efecto significativo, lo que sugiere que Cdk4 está regulado directamente por Smad4. [ 35 ]

Importancia clínica

Función de Smad en el cáncer

Los defectos en la señalización de Smad pueden resultar en resistencia a TGF-B, causando desregulación del crecimiento celular. La desregulación de la señalización de TGF-B se ha implicado en muchos tipos de cáncer, incluidos el cáncer de páncreas, colon, mama, pulmón y próstata. [ 36 ] Smad4 es el que muta con mayor frecuencia en los cánceres humanos, particularmente en el cáncer de páncreas y colon. Smad4 está inactivado en casi la mitad de todos los cánceres de páncreas. Como resultado, Smad4 fue denominado por primera vez Locus 4 Delecionado en el Cáncer de Páncreas (DPC4) tras su descubrimiento. [ 37 ] Las mutaciones de Smad4 en la línea germinal son parcialmente responsables de la predisposición genética a la poliposis juvenil familiar humana , que pone a una persona en alto riesgo de desarrollar pólipos gastrointestinales potencialmente cancerosos . La evidencia experimental que respalda esta observación proviene de un estudio que muestra que los ratones knockout heterocigotos de Smad4 (±) desarrollaron uniformemente pólipos gastrointestinales a las 100 semanas. [ 38 ] Muchas mutaciones familiares de Smad4 ocurren en el dominio MH2, lo que interrumpe la capacidad de la proteína para formar homo- u hetero-oligómeros , perjudicando así la transducción de señales de TGF-B. [ 39 ]

A pesar de la evidencia que muestra que Smad3 es más crítico que Smad2 en la señalización de TGF-β, la tasa de mutaciones de Smad3 en el cáncer es menor que la de Smad2. [ 40 ] [ 41 ] Las células tumorales del coriocarcinoma son resistentes a la señalización de TGF-β, además de carecer de expresión de Smad3. Los estudios muestran que la reintroducción de Smad3 en las células de coriocarcinoma es suficiente para aumentar los niveles de TIMP-1 (inhibidor tisular de la metaloproteasa-1), un mediador del efecto antiinvasivo de TGF-β, y por lo tanto restaurar la señalización de TGF-β. Sin embargo, la reintroducción de Smad3 no fue suficiente para rescatar el efecto antiinvasivo de TGF-β. Esto sugiere que otros mecanismos de señalización además de Smad3 están defectuosos en el coriocarcinoma resistente a TGF-β. [ 37 ]

Función de Smad en la enfermedad de Alzheimer

Los pacientes con Alzheimer muestran niveles elevados de TGF-β y Smad2 fosforilado en sus neuronas del hipocampo . [ 42 ] Este hallazgo es aparentemente paradójico, ya que se ha demostrado previamente que el TGF-β tiene efectos neuroprotectores en pacientes con Alzheimer. Esto sugiere que algún aspecto de la señalización del TGF-β es defectuoso, lo que provoca que el TGF-β pierda sus efectos neuroprotectores. La investigación ha demostrado que el Smad2 fosforilado se localiza ectópicamente en gránulos citoplasmáticos en lugar del núcleo, en las neuronas del hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Específicamente, los Smad2 fosforilados localizados ectópicamente se encontraron dentro de las placas amiloides y unidos a ovillos neurofibrilares . Estos datos sugieren que Smad2 está involucrado en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [ 43 ] Estudios recientes muestran que la peptidil-prolil cis-trans isomerasa NIMA-interacting 1 (PIN1) participa en la promoción de la localización anormal de Smad2. Se encontró que Pin1 colocaliza con Smad2/3 y proteínas tau fosforiladas dentro de los gránulos citoplasmáticos, lo que sugiere una posible interacción. La transfección de células que expresan Smad2 con Pin1 provoca la degradación de Smad2 mediada por el proteasoma, así como una mayor asociación de Smad2 con tau fosforilada. Este bucle de retroalimentación es bidireccional; Smad2 también es capaz de aumentar la síntesis de ARNm de Pin1. Por lo tanto, las dos proteínas podrían estar atrapadas en un "círculo vicioso" de regulación. Pin1 hace que tanto ella misma como Smad2 se asocien en ovillos neurofibrilares insolubles, lo que resulta en bajos niveles de ambas proteínas solubles. Smad2 entonces promueve la síntesis de ARN de Pin1 para intentar compensar, lo que solo impulsa una mayor degradación de Smad2 y su asociación con ovillos neurofibrilares. [ 44 ]

Señalización TGF-β/Smad en la enfermedad renal

La desregulación de la señalización TGF-B/Smad es un posible mecanismo patogénico de la enfermedad renal crónica . En los riñones, TGF-B1 promueve la acumulación de la matriz extracelular (MEC) al aumentar su producción e inhibir su degradación, lo cual es característico de la fibrosis renal . [ 45 ] La señal de TGF-B1 es transducida por los R-Smads Smad2 y Smad3, ambos sobreexpresados ​​en riñones enfermos. [ 46 ] Los ratones knockout de Smad3 muestran una progresión reducida de la fibrosis renal, lo que sugiere su importancia en la regulación de la enfermedad. [ 47 ] Por el contrario, la inhibición de Smad2 en células renales (los knockouts completos de Smad2 son letales en la etapa embrionaria) conduce a una fibrosis más grave, lo que sugiere que Smad2 actúa de forma antagónica a Smad3 en la progresión de la fibrosis renal. [ 48 ] A diferencia de los R-Smads, la proteína Smad7 suele estar subexpresada en células renales enfermas. Esta pérdida de la inhibición de TGF-β da como resultado mayores cantidades de Smad2/3 activo, lo que contribuye a la progresión de la fibrosis renal como se describió anteriormente. [ 49 ]

Notas

  1. ↑ Las mutaciones Mad pueden ubicarse en una serie alélica según la gravedad relativa del aumento del efecto materno de los alelos dpp débiles, lo que explica el nombre de "madres contra dpp". [ 9 ]

Referencias

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