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snRNP

Las snRNP (pronunciadas "snurps"), o pequeñas proteínas de ribonucleoproteínas nucleares , son complejos de ARN-proteína que se combinan con el pre-ARNm no modificado y diversas...

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Las snRNP (pronunciadas "snurps"), o pequeñas proteínas de ribonucleoproteínas nucleares , son complejos de ARN-proteína que se combinan con el pre-ARNm no modificado y diversas otras proteínas para formar un espliceosoma , un gran complejo molecular de ARN-proteína sobre el cual ocurre el empalme del pre-ARNm . La acción de las snRNP es esencial para la eliminación de intrones del pre-ARNm , un aspecto crítico de la modificación postranscripcional del ARN, que ocurre solo en el núcleo de las células eucariotas . Además, la snRNP U7 no participa en el empalme en absoluto, ya que es responsable del procesamiento del bucle de tallo 3' del pre-ARNm de histonas. [ 1 ]

Los dos componentes esenciales de las snRNP son las moléculas de proteína y el ARN . El ARN que se encuentra dentro de cada partícula de snRNP se conoce como ARN nuclear pequeño o ARNsn , y suele tener una longitud de unos 150 nucleótidos . El componente de ARNsn de la snRNP confiere especificidad a los intrones individuales al reconocer las secuencias de señales de empalme críticas en los extremos 5' y 3' y en el sitio de ramificación de los intrones. El ARNsn en las snRNP es similar al ARN ribosómico en que incorpora directamente una función tanto enzimática como estructural.

Los SnRNP fueron descubiertos por Michael R. Lerner y Joan A. Steitz . [ 2 ] [ 3 ] Thomas R. Cech y Sidney Altman también desempeñaron un papel en el descubrimiento, ganando el Premio Nobel de Química en 1989 por sus descubrimientos independientes de que el ARN puede actuar como un catalizador en el desarrollo celular.

Tipos

Al menos cinco tipos diferentes de snRNP se unen al espliceosoma para participar en el empalme . Se pueden visualizar mediante electroforesis en gel y se conocen individualmente como: U1, U2, U4, U5 y U6. Sus componentes de snRNA se conocen, respectivamente, como: U1 snRNA , U2 snRNA , U4 snRNA , U5 snRNA y U6 snRNA . [ 4 ]

A mediados de la década de 1990, se descubrió que existe una clase variante de snRNP que ayuda en el empalme de una clase de intrones que se encuentran solo en metazoos , con sitios de empalme 5' y sitios de ramificación altamente conservados. Esta clase variante de snRNP incluye: U11 snRNA , U12 snRNA , U4atac snRNA y U6atac snRNA . Si bien son diferentes, realizan las mismas funciones que U1 , U2 , U4 y U6 , respectivamente. [ 5 ]

Además, el U7 snRNP está compuesto por el ARN nuclear pequeño U7 y proteínas asociadas, y participa en el procesamiento del bucle de tallo 3′ del pre-ARNm de histona. [ 1 ]

Biogénesis

Las ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP) se ensamblan en un proceso estrictamente orquestado y regulado que involucra tanto el núcleo celular como el citoplasma . [ 6 ]

Síntesis y exportación de ARN en el núcleo

La ARN polimerasa II transcribe los ARNsn U1 , U2 , U4 y U5 , y los menos abundantes U11 , U12 y U4atac adquieren una caperuza m7G que actúa como señal de exportación. La exportación nuclear está mediada por CRM1.

Síntesis y almacenamiento de proteínas Sm en el citoplasma.

Las proteínas Sm se sintetizan en el citoplasma mediante ribosomas que traducen el ARN mensajero Sm , al igual que cualquier otra proteína. Estas se almacenan en el citoplasma en forma de tres complejos anulares parcialmente ensamblados, todos asociados a la proteína pICln. Estos son un complejo pentamérico 6S de SmD1, SmD2, SmF, SmE y SmG con pICln , un complejo 2-4S de SmB, posiblemente con SmD3 y pICln, y el metilosoma 20S , que es un gran complejo de SmD3, SmB, SmD1, pICln y la proteína arginina metiltransferasa-5 ( PRMT5 ). SmD3, SmB y SmD1 sufren modificación postraduccional en el metilosoma. [ 7 ] Estas tres proteínas Sm tienen motivos repetidos de arginina - glicina en los extremos C-terminales de SmD1, SmD3 y SmB, y las cadenas laterales de arginina están modificadas como residuos de dimetilarginina simétricos . Se ha sugerido que pICln, que se encuentra en los tres complejos precursores pero está ausente en las snRNP maduras, actúa como una chaperona especializada , impidiendo el ensamblaje prematuro de las proteínas Sm.

Ensamblaje de las snRNP centrales en el complejo SMN

Los snRNA (U1, U2, U4, U5 y los menos abundantes U11, U12 y U4atac) interactúan rápidamente con la SMN (proteína de supervivencia de la neurona motora); codificada por el gen SMN1 ) y las Geminas 2-8 (proteínas asociadas a Gem: GEMIN2 , GEMIN3 , GEMIN4 , GEMIN5 , GEMIN6 , GEMIN7 , GEMIN8 ) formando el complejo SMN . [ 8 ] [ 9 ] Es aquí donde el snRNA se une al pentámero SmD1-SmD2-SmF-SmE-SmG, seguido de la adición del dímero SmD3-SmB para completar el anillo Sm alrededor del llamado sitio Sm del snRNA. Este sitio Sm es una secuencia conservada de nucleótidos en estos snRNA, típicamente AUUUGUGG (donde A, U y G representan los nucleósidos adenosina , uridina y guanosina , respectivamente). Después del ensamblaje del anillo Sm alrededor del snRNA, el nucleósido terminal 5' (ya modificado a una caperuza de 7-metilguanosina ) se hipermetila a 2,2,7-trimetilguanosina y el otro extremo (3') del snRNA se recorta. Esta modificación, y la presencia de un anillo Sm completo, es reconocida por la proteína snurportina 1 .

Ensamblaje final de las snRNP en el núcleo

El complejo central snRNP-snurportina 1 completo es transportado al núcleo a través de la proteína importina β . Dentro del núcleo, los snRNP centrales aparecen en los cuerpos de Cajal , donde tiene lugar el ensamblaje final de los snRNP. Este consiste en proteínas adicionales y otras modificaciones específicas para cada snRNP (U1, U2, U4, U5). La biogénesis del snRNP U6 ocurre en el núcleo, aunque se encuentran grandes cantidades de U6 libre en el citoplasma. El anillo LSm puede ensamblarse primero y luego asociarse con el snRNA U6 .

Desensamblaje de snRNP

Las snRNP tienen una vida útil muy larga, pero se supone que con el tiempo se desensamblan y degradan. Se sabe poco sobre el proceso de degradación.

Ensamblaje defectuoso

La función defectuosa de la proteína de supervivencia de la neurona motora (SMN) en la biogénesis de snRNP, causada por un defecto genético en el gen SMN1 que codifica para SMN, puede explicar la patología de la neurona motora observada en el trastorno genético atrofia muscular espinal . [ 10 ]

Estructuras, función y organización

Se determinaron varias estructuras de snRNP humanas y de levadura mediante microscopía crioelectrónica y análisis sucesivo de partículas individuales . [ 11 ] Recientemente, se determinó la estructura central de la snRNP U1 humana mediante cristalografía de rayos X (3CW1, 3PGW), seguida de una estructura de la snRNP central U4 (2Y9A), que proporcionó las primeras ideas sobre los contactos atómicos, especialmente el modo de unión de las proteínas Sm al sitio Sm. La estructura del UsnRNA U6 se resolvió en complejo con una proteína específica Prp24 (4N0T), así como una estructura de sus nucleótidos 3' unidos al anillo proteico especial Lsm2-8 (4M7A). Los códigos PDB para las estructuras respectivas se mencionan entre paréntesis. [ 12 ] [ 13 ] Las estructuras determinadas por análisis de microscopía electrónica de partícula única son: U1 snRNP humano, [ 14 ] U11/U12 di-snRNP humano, [ 15 ] U5 snRNP humano, U4/U6 di-snRNP, U4/U6∙U5 tri-snRNP. [ 16 ] El progreso en la determinación de las estructuras y funciones de los snRNP y los espliceosomas continúa. [ 17 ]

Anticuerpos anti-snRNP

Es posible que se produzcan autoanticuerpos contra las propias snRNP del organismo, en particular los anticuerpos anti-Sm dirigidos contra el tipo de proteína Sm de snRNP, específicamente en el lupus eritematoso sistémico (LES).

Referencias

  1. 1 2 Schümperli, D.; RS Pillai (2004-10-01). "La estructura central especial Sm de la snRNP U7: significado de gran alcance de una ribonucleoproteína nuclear pequeña" ( PDF) . Cellular and Molecular Life Sciences . 61 ( 19–20 ): 2560–2570 . doi : 10.1007/ s00018-004-4190-0 . ISSN 1420-682X . PMC 11924553. PMID 15526162. S2CID 5780814 .    
  2. ↑ Lerner MR, Steitz JA (noviembre de 1979). "Los pacientes con lupus eritematoso sistémico producen anticuerpos contra ARN nucleares pequeños complejos con proteínas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 76 (11): 5495–9 . Bibcode : 1979PNAS ... 76.5495R . doi : 10.1073/pnas.76.11.5495 . PMC 411675. PMID 316537 .  
  3. ↑ Lerner MR, Boyle JA, Mount SM, Wolin SL, Steitz JA (enero de 1980). "¿Están involucradas las snRNP en el empalme?". Nature . 283 ( 5743): 220– 4. Bibcode : 1980Natur.283..220L . doi : 10.1038/283220a0 . PMID 7350545. S2CID 4266714 .  
  4. ↑ Weaver, Robert F. (2005). Biología molecular , págs. 432-448. McGraw-Hill, Nueva York, NY. ISBN 0-07-284611-9.
  5. ↑ Montzka KA, Steitz JA (1988). "Riconucleoproteínas nucleares pequeñas humanas adicionales de baja abundancia: U11, U12, etc." . Proc Natl Acad Sci USA . 85 (23): 8885– 8889. Bibcode : 1988PNAS...85.8885M . doi : 10.1073/pnas.85.23.8885 . PMC 282611 . PMID 2973606 .  
  6. ↑ Kiss T (diciembre de 2004). "Biogénesis de las pequeñas RNP nucleares". J. Cell Sci . 117 (Pt 25): 5949–51 . doi : 10.1242/jcs.01487 . PMID 15564372. S2CID 10316639 .  
  7. ↑ Meister G, Eggert C, Bühler D, Brahms H, Kambach C, Fischer U (diciembre de 2001). "Metilación de proteínas Sm por un complejo que contiene PRMT5 y el supuesto factor de ensamblaje de U snRNP pICln". Curr. Biol . 11 (24): 1990– 4. Bibcode : 2001CBio...11.1990M . doi : 10.1016/S0960-9822(01)00592-9 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0012-F501-7 . PMID 11747828. S2CID 14742376 .  
  8. ↑ Paushkin S, Gubitz AK, Massenet S, Dreyfuss G (junio de 2002). "El complejo SMN, un ensamblaje de ribonucleoproteínas". Curr. Opin. Cell Biol . 14 (3): 305–12 . doi : 10.1016/S0955-0674(02)00332-0 . PMID 12067652 . {{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  9. ↑ Yong J, Wan L, Dreyfuss G (mayo de 2004). "¿Por qué las células necesitan una máquina de ensamblaje para los complejos de ARN-proteína?". Trends Cell Biol . 14 (5): 226–32 . doi : 10.1016/j.tcb.2004.03.010 . PMID 15130578 . 
  10. ↑ Coady, Tristan H.; Lorson, Christian L. (2011). "SMN en la atrofia muscular espinal y la biogénesis de snRNP". Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA . 2 (4): 546– 564. doi : 10.1002/wrna.76 . PMID 21957043 . S2CID 19534375 .  
  11. ↑ Stark, Holger; Reinhard Lührmann (2006). "Criomicroscopía electrónica de componentes del espliceosoma". Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 35 (1): 435– 457. doi : 10.1146/annurev.biophys.35.040405.101953 . PMID 16689644 . 
  12. ↑ Pomeranz Krummel, Daniel A.; Chris Oubridge; Adelaine KW Leung; Jade Li; Kiyoshi Nagai (2009-03-26). "Estructura cristalina de la snRNP U1 del espliceosoma humano a una resolución de 5,5 [ thinsp ] A " . Nature . 458 (7237): 475– 480. doi : 10.1038/nature07851 . ISSN 0028-0836 . PMC 2673513. PMID 19325628 .   
  13. ↑ Weber, Gert; Simon Trowitzsch; Berthold Kastner; Reinhard Luhrmann; Markus C Wahl (15 de diciembre de 2010). " Organización funcional del núcleo Sm en la estructura cristalina de la snRNP U1 humana" . EMBO J. 29 ( 24): 4172–4184 . doi : 10.1038/emboj.2010.295 . ISSN 0261-4189 . PMC 3018796. PMID 21113136 .   
  14. ↑ Stark, Holger; Prakash Dube; Reinhard Luhrmann; Berthold Kastner (2001-01-25). "Disposición del ARN y las proteínas en la partícula de ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 del espliceosoma". Nature . 409 (6819): 539– 542. Bibcode : 2001Natur.409..539S . doi : 10.1038/35054102 . ISSN 0028-0836 . PMID 11206553 . S2CID 4421636 .   
  15. ↑ Golas, Monika M.; Bjoern Sander; Cindy L. Will; Reinhard Lührmann; Holger Stark (2005-03-18). "Cambio conformacional importante en el complejo SF3b tras su integración en el di-snRNP U11/U12 del espliceosoma, revelado mediante criomicroscopía electrónica". Molecular Cell . 17 (6): 869– 883. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.016 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-93F4-1 . ISSN 1097-2765 . PMID 15780942 .  
  16. ↑ Sander, Bjoern; Monika M. Golas; Evgeny M. Makarov; Hero Brahms; Berthold Kastner; Reinhard Lührmann; Holger Stark (2006-10-20). "Organización de los componentes centrales del espliceosoma, el bucle I del ARNsn U5 y el Di-snRNP U4/U6 dentro del Tri-snRNP U4/U6.U5, según lo revelado por criomicroscopía electrónica". Molecular Cell . 24 (2): 267– 278. doi : 10.1016/j.molcel.2006.08.021 . hdl : 11858/00-001M-0000-0010-93DC-C . ISSN 1097-2765 . PMID 17052460 .  
  17. ↑ Will, Cindy L .; Reinhard Lührmann (2011-07-01). "Estructura y función del espliceosoma" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (7) a003707. doi : 10.1101/cshperspect.a003707 . PMC 3119917. PMID 21441581 .