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Eculizumab

Eculizumab , vendido bajo la marca Soliris, entre otras, es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante utilizado para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna , el sí...

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Eculizumab , vendido bajo la marca Soliris, entre otras, es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante utilizado para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna , el síndrome urémico hemolítico atípico , la miastenia gravis generalizada y la neuromielitis óptica . [ 9 ] [ 10 ] En personas con hemoglobinuria paroxística nocturna, reduce tanto la destrucción de glóbulos rojos como la necesidad de transfusiones de sangre , pero no parece afectar el riesgo de muerte. [ 12 ] Eculizumab fue el primer medicamento aprobado para cada uno de sus usos, y su aprobación se otorgó con base en ensayos pequeños. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Se administra por infusión intravenosa . [ 9 ] Es un anticuerpo monoclonal humanizado que funciona como un inhibidor terminal del complemento . [ 14 ] Se une a la proteína del complemento C5 e inhibe la activación del sistema del complemento, una parte del sistema inmunitario del cuerpo. [ 17 ] Esta unión previene la destrucción de los glóbulos rojos en el torrente sanguíneo (hemólisis intravascular) en personas con hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico. [ 17 ]

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en personas con hemoglobinuria paroxística nocturna incluyen dolor de cabeza, nasofaringitis (resfriado común), dolor de espalda y náuseas [ 17 ] Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en personas con síndrome urémico hemolítico atípico incluyen dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, infección de las vías respiratorias superiores, dolor abdominal, vómitos, nasofaringitis, anemia, tos, hinchazón de las piernas o las manos, náuseas, infecciones del tracto urinario y fiebre [ 17 ]

Eculizumab (Soliris) es desarrollado , fabricado y comercializado por Alexion Pharmaceuticals . [ 18 ] : 6

Usos médicos

Eculizumab está indicado para el tratamiento de personas con hemoglobinuria paroxística nocturna para reducir la hemólisis; y para el tratamiento de personas con síndrome urémico hemolítico atípico para inhibir la microangiopatía trombótica mediada por el complemento. [ 17 ]

Eculizumab se utiliza para tratar el síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) y la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). [ 9 ] [ 8 ] [ 16 ] En personas con hemoglobinuria paroxística nocturna, mejora la calidad de vida y disminuye la necesidad de transfusiones de sangre, pero no parece afectar el riesgo de muerte. [ 12 ] No parece cambiar el riesgo de coágulos sanguíneos, síndrome mielodisplásico , leucemia mielógena aguda o anemia aplásica . [ 12 ] Eculizumab también se utiliza para tratar el trastorno del espectro de neuromielitis óptica en adultos que son positivos para anticuerpos anti-acuaporina-4 (AQP4). [ 13 ]

Efectos adversos

Eculizumab incluye una advertencia destacada sobre el riesgo de infecciones meningocócicas causadas por Neisseria meningitidis . [ 9 ] [ 8 ] [ 17 ]

El eculizumab inhibe la activación del complemento terminal y, por lo tanto, hace que las personas sean vulnerables a la infección por organismos encapsulados. Se han producido infecciones meningocócicas potencialmente mortales y fatales en personas que recibieron eculizumab. [ 9 ] Las personas que reciben eculizumab tienen hasta 2000 veces más riesgo de desarrollar enfermedad meningocócica invasiva . [ 19 ] Debido al mayor riesgo de infecciones meningocócicas , se recomienda la vacunación meningocócica al menos 2 semanas antes de recibir eculizumab, a menos que los riesgos de retrasar la terapia con eculizumab superen el riesgo de desarrollar una infección meningocócica, en cuyo caso la vacuna meningocócica debe administrarse lo antes posible. [ 9 ] Se recomienda tanto una vacuna meningocócica conjugada de serogrupo A, C, W, Y como una vacuna meningocócica de serogrupo B para las personas que reciben eculizumab. [ 20 ] Recibir las vacunas recomendadas puede no prevenir todas las infecciones meningocócicas, especialmente las causadas por N. meningitidis no agrupable. [ 21 ] En 2017, quedó claro que el eculizumab ha causado enfermedad meningocócica invasiva a pesar de la vacunación, porque interfiere con la capacidad de los anticuerpos antimeningocócicos para proteger contra la enfermedad invasiva. [ 21 ]

Las etiquetas del medicamento también incluyen advertencias sobre anemia grave derivada de la destrucción de glóbulos rojos , así como casos graves de coágulos sanguíneos que se forman en vasos sanguíneos pequeños . [ 9 ] [ 8 ]

Los dolores de cabeza son efectos adversos muy comunes, que ocurren en más del 10% de las personas que toman el medicamento. [ 8 ]

Los efectos adversos comunes (que ocurren entre el 1% y el 10% de las personas que toman el medicamento) incluyen infecciones (neumonía, infección de las vías respiratorias superiores, resfriados e infección de las vías urinarias), pérdida de glóbulos blancos , pérdida de glóbulos rojos , reacción anafiláctica , reacción de hipersensibilidad , pérdida del apetito, cambios de humor como depresión y ansiedad, sensación de hormigueo o entumecimiento, visión borrosa, vértigo, zumbido en los oídos, palpitaciones , presión arterial alta, presión arterial baja, daño vascular, peritonitis , estreñimiento, malestar estomacal, hinchazón abdominal, picazón en la piel, aumento de la sudoración, manchas por pequeñas hemorragias subcutáneas y enrojecimiento de la piel , urticaria , espasmos musculares, dolor óseo, dolor de espalda, dolor de cuello, inflamación de las articulaciones, daño renal, micción dolorosa, erecciones espontáneas, edema generalizado , dolor en el pecho, debilidad, dolor en el sitio de infusión y elevación de las transaminasas . [ 8 ]

Farmacología

Se cree que el metabolismo del eculizumab se produce a través de enzimas lisosomales que escinden el anticuerpo para generar pequeños péptidos y aminoácidos. El volumen de distribución del eculizumab en humanos es similar al del plasma . [ 15 ]

Mecanismo de acción

El eculizumab se une específicamente al componente terminal del complemento 5 , o C5, que actúa en una etapa tardía de la cascada del complemento . [ 8 ] Cuando se activa, el C5 participa en la activación de las células del huésped, atrayendo así células inmunitarias proinflamatorias, a la vez que destruye células al desencadenar la formación de poros. Al inhibir la cascada del complemento en este punto, se preservan en gran medida las funciones normales de prevención de enfermedades del sistema del complemento proximal, mientras que se impiden las propiedades del C5 que promueven la inflamación y la destrucción celular. [ 22 ]

El eculizumab inhibe la escisión de C5 por la C5 convertasa en C5a , una potente anafilatoxina con propiedades protrombóticas y proinflamatorias, y C5b, que luego forma el complejo terminal del complemento C5b-9, el cual también tiene efectos protrombóticos y proinflamatorios. Tanto C5a como C5b-9 causan los eventos mediados por el complemento que son característicos de la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome urémico hemolítico atípico. [ 22 ]

Química

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra la proteína del complemento C5. [ 14 ] Es una inmunoglobulina G-kappa (IgGκ) que consta de regiones constantes humanas y regiones determinantes de la complementariedad murinas injertadas en regiones variables de cadena ligera y pesada del armazón humano. El compuesto contiene dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 kilodaltons (kDa). [ 15 ]

Sociedad y cultura

Eculizumab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en marzo de 2007 para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. [ 15 ] Eculizumab tiene derechos de exclusividad hasta 2017, lo que lo protege de la competencia hasta ese año. [ 18 ] : 6 Cuando la FDA lo aprobó en septiembre de 2011 para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico, lo designó como medicamento huérfano . [ 23 ] La aprobación de la FDA en 2011 se basó en dos pequeños ensayos prospectivos de 17 y 20 personas. [ 16 ] [ 9 ] [ 24 ]

La Agencia Europea de Medicamentos lo aprobó para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna en junio de 2007, [ 8 ] y en noviembre de 2011, para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico atípico. [ 25 ] Health Canada lo aprobó en 2009 para tratar la hemoglobinuria paroxística nocturna y en 2013, como el único fármaco para tratar el síndrome urémico hemolítico atípico. [ 26 ]

Eculizumab fue aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con trastorno del espectro de neuromielitis óptica que son positivos para anticuerpos anti-acuaporina-4 (AQP4) en 2019, basándose en los resultados del ensayo PREVENT. [ 13 ]

Ciencias económicas

Un estudio de 2014 mostró que el eculizumab puede proporcionar beneficios sustanciales a las personas con hemoglobinuria paroxística nocturna en términos de esperanza de vida y calidad de vida, pero a un alto costo incremental. [ 27 ]

En 2010, Alexion fijó el precio de Soliris como el medicamento más caro del mundo, [ 28 ] a aproximadamente US$409.500 al año en Estados Unidos (2010), [ 28 ] €430.000 al año para el tratamiento continuo en el Reino Unido, [ 29 ] [ 30 ] y $500.000 al año en Canadá (2014). [ 31 ] En 2021, Soliris generó US$1.874 millones en ventas. [ 32 ] [ 33 ]

En abril y mayo de 2013, surgió una controversia en Bélgica cuando los medios revelaron que el gobierno se había negado a pagar el tratamiento de un niño de siete años porque Soliris era demasiado caro. El medicamento del niño costaba 9000 € cada dos semanas. [ 34 ] Según se informó, una agencia de relaciones públicas que trabajaba para Alexion había estado buscando una historia como esta y ayudó a los padres del niño a comunicar su historia a la prensa para presionar al gobierno a que reembolsara el costo del medicamento. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Varios políticos afirmaron que la empresa estaba intentando «chantajear» al gobierno, acusaciones que Alexion negó. [ 38 ] Para el 7 de mayo de 2013, se había llegado a un acuerdo para que el gobierno reembolsara el costo del medicamento a partir de julio de 2013. [ 39 ] [ 40 ]

En diciembre de 2013, Pharmac, la empresa farmacéutica gubernamental de Nueva Zelanda, rechazó una propuesta para subvencionar el medicamento después de que Alexion se negara a rebajar el precio de NZ$670.000 (US$590.000) por persona al año y el análisis económico de Pharmac determinara que el precio tendría que reducirse a la mitad para que el medicamento fuera lo suficientemente rentable como para subvencionarlo. [ 41 ] La decisión de Pharmac molestó a muchas personas con hemoglobinuria paroxística nocturna en Nueva Zelanda, [ 42 ] aunque Pharmac no ha descartado revisar la decisión en una fecha posterior, si el medicamento estuviera disponible a un precio más bajo. [ 41 ]

En diciembre de 2014, el gobierno provincial de Ontario, Canadá , negoció el precio con el fabricante del único medicamento aprobado por Health Canada para tratar el síndrome urémico hemolítico atípico. Las personas pueden solicitarlo por razones humanitarias, caso por caso, por ejemplo, personas que hayan sido hospitalizadas de urgencia debido a una complicación que ponga en peligro su vida, extremidades u órganos. En ese momento, ya estaba financiado por el gobierno de Ontario para el tratamiento de otra enfermedad rara, la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), mediante un acuerdo de compra al por mayor alcanzado por los primeros ministros provinciales en 2011. [ 31 ]

En febrero de 2015, el regulador de precios de medicamentos de Canadá tomó la inusual medida de convocar una audiencia sobre Soliris, acusando a Alexion de exceder el límite de precio permitido según la "Comparación Internacional de Precios más Altos" (HIPC). [ 43 ] En junio de 2015, la Junta de Revisión de Precios de Medicamentos Patentados (PMPRB), bajo la Ley de Patentes de Canadá , celebró una audiencia preliminar en Ottawa, Ontario, para examinar las alegaciones. John Haslam, presidente y gerente general de Alexion Canada, con sede en Vaughan, Ontario, fue nombrado como uno de los demandados. [ 44 ] Alexion cobra a Canadá $700,000 por persona al año, más que en cualquier otro lugar del mundo. [ 45 ] Alexion niega la acusación. En Canadá, "los planes provinciales de medicamentos ya han negociado descuentos secretos en Soliris para muchos de los pacientes que cubren". [ 43 ]

Hasta 2015, si bien el eculizumab utilizado para la hemoglobinuria paroxística nocturna se asoció con 1,13 años de vida adicionales y 2,45 años de calidad de vida (AVAC), hubo un alto costo incremental (5,24 millones de dólares canadienses) y un costo de oportunidad sustancial . Un estudio canadiense de 2014 calculó el costo por año de vida ganado con el tratamiento en 4,62 millones de dólares canadienses (4.571.564 dólares estadounidenses) y el costo por año de vida ajustado por calidad en 2,13 millones de dólares canadienses (2.112.398 dólares estadounidenses). "El costo incremental por año de vida y por AVAC ganado es de 4,62 millones de dólares canadienses y 2,13 millones de dólares canadienses, respectivamente. Con base en los umbrales establecidos, el costo de oportunidad de financiar el eculizumab es de 102,3 AVAC descontados por paciente financiado." [ 46 ]

Para 2015, los analistas de la industria y los investigadores académicos coincidieron en que el alto precio de los medicamentos huérfanos, como el eculizumab, no estaba relacionado con los costos de investigación, desarrollo y fabricación: su precio es arbitrario y se han vuelto más rentables que los medicamentos tradicionales. [ 45 ]

El sistema de salud universal brasileño lo ha proporcionado anualmente a sus ciudadanos. Inicialmente, los pacientes accedieron a él demandando al gobierno y exigiendo el derecho al tratamiento. En 2016, fue el medicamento que generó el mayor costo para el sistema por vía judicial, alcanzando los 625 millones de reales (aproximadamente 178 millones de dólares estadounidenses en ese momento) para tratar a 364 pacientes, [ 47 ] pero ocupó el segundo lugar al contabilizar todos los medicamentos regulares del sistema, siendo el sofosbuvir el de mayor costo . [ 48 ] En abril de 2018, la Corte Suprema de Brasil dictaminó anular la patente de Soliris en Brasil, permitiendo su producción local. [ 49 ] En diciembre de 2018, se incorporó al sistema público de salud. [ 50 ]

Biosimilares

En Rusia está disponible un biosimilar de la marca Elizaria. [ 3 ]

En febrero de 2023, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Bekemv, destinado al tratamiento de adultos y niños con hemoglobinuria paroxística nocturna. [ 51 ] El solicitante de este medicamento es Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company. [ 51 ] Bekemv es un medicamento biosimilar. [ 51 ] Es altamente similar al producto de referencia Soliris (eculizumab), que fue autorizado en la UE el 20 de junio de 2007. [ 51 ] Los datos muestran que Bekemv tiene una calidad, seguridad y eficacia comparables a las de Soliris. [ 51 ] Bekemv fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en abril de 2023. [ 1 ] [ 2 ]

Epysqli fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en mayo de 2023. [ 6 ]

En mayo de 2024, eculizumab-aeeb (Bkemv) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. [ 17 ]

Eculizumab-aagh (Epysqli) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2024. [ 52 ]

Investigación

Se ha explorado el eculizumab como tratamiento para la deficiencia de CD55 , también conocida como síndrome CHAPLE, un trastorno genético raro del sistema inmunitario. [ 53 ]

Referencias

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