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espirorenona

La espirorenona ( DCI ; código de desarrollo ZK-35973 ) es un antimineralocorticoide esteroideo del grupo de las espirolactonas que nunca se comercializó. [ 1 ] [ 2 ] En estudio...

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La espirorenona ( DCI ; código de desarrollo ZK-35973 ) es un antimineralocorticoide esteroideo del grupo de las espirolactonas que nunca se comercializó. [ 1 ] [ 2 ] En estudios con animales, la espirorenona posee entre 5 y 8 veces la actividad antimineralocorticoide de la espironolactona . [ 3 ] El descubrimiento inicial de la espirorenona se consideró un gran éxito, ya que no se había desarrollado ningún compuesto con mayor actividad antimineralocorticoide desde la espironolactona en 1957. [ 4 ] Además, la espirorenona en sí misma prácticamente no tiene afinidad por el receptor de andrógenos, mientras que su actividad progestogénica muestra diferencias entre especies, siendo algo mayor que la de la espironolactona en conejos, pero ausente en ratones y ratas. [ 3 ] Por lo tanto, se caracterizó como un antimineralocorticoide altamente potente con muchos menos efectos secundarios hormonales en comparación con la espironolactona. [ 4 ]

En ensayos clínicos , se encontró que la espirorenona era de 4 a 10 veces más potente que la espironolactona como antimineralocorticoide, y se dice que es el antimineralocorticoide más activo identificado hasta la fecha. [ 3 ] Sin embargo, se descubrió de manera fortuita e inesperada que dosis bajas de espirorenona reducían los niveles de testosterona en hombres durante estudios clínicos. [ 4 ] [ 5 ] Se determinó que esto se debía a la conversión metabólica de la espirorenona en drospirenona (1,2-dihidroespirorenona) por la enzima Δ 1 -hidrasa , una transformación que ocurre solo en monos y humanos. [ 4 ] [ 5 ] A diferencia de la espirorenona, se descubrió que la drospirenona era un progestágeno y antiandrógeno altamente potente , además de un antimineralocorticoide, [ 5 ] con una potencia 8 veces mayor que la de la espironolactona como antimineralocorticoide y 0,3 veces la potencia del acetato de ciproterona como antiandrógeno. [ 6 ] Posteriormente, se suspendió la investigación de la espirorenona y se desarrolló la drospirenona, que finalmente se introdujo como anticonceptivo . [ 4 ] [ 5 ]

Síntesis

Síntesis: [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Patentes: [ 10 ] [ 11 ] Prec: [ 12 ] HPLC: [ 13 ]

La 7-hidroxilación de 15,16β-ciclopropano-Androstenolona PC13075949 (1). Aunque esta transformación también se ha logrado por medios químicos, la oxidación microbiológica por Botryodiplodia malorum aparentemente resulta superior para dar PC44520204 (2). La acilación con anhídrido piválico procede selectivamente en el grupo 3 hidroxilo [82543-09-7] (). La epoxidación por medio de hidroperóxido de terc-butilo (tbhp) y acetilacetonato de vanadilo produce exclusivamente el β-epóxido [82544-13-6] (3). El hidroxilo restante se desplaza luego por cloro por medio de trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, PC13075960 (4). La eliminación reductiva secuencial seguida de saponificación produce el alcohol alílico [82543-15-5] (5). La reacción con el reactivo de Simmons-Smith produce el ciclopropano correspondiente [82543-16-6] (6) cuya estereoquímica está determinada por el grupo hidroxilo adyacente. La adición del dianión del alcohol propargílico al grupo carbonilo en la posición 17 añade los átomos de carbono necesarios para la futura lactona [82543-17-7] (7). El enlace alquino se reduce doblemente por hidrogenación catalítica [82543-18-8] (8). La oxidación mediada por clorocromato de piridinio (PCC) convierte el alcohol primario en un ácido, mientras que el alcohol secundario C3 se oxida a una β-hidroxicetona (9). El ácido carboxílico se lactoniza al anillo gbl, mientras que la deshidratación del grupo 5β-hidroxilo conduce a la enona conjugada (10). La deshidrogenación mediante DDQ introduce el doble enlace C1=C2 para obtener espirorenona.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Elks J (14 de noviembre de 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies . Springer. pp.  1112–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  2. ↑ Morton IK, Hall JM (6 de diciembre de 2012). Diccionario conciso de agentes farmacológicos: propiedades y sinónimos . Springer Science & Business Media. págs. 106–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  3. 1 2 3 James VH, Pasqualini JR (22 de octubre de 2013). Esteroides hormonales: Actas del Sexto Congreso Internacional sobre Esteroides Hormonales . Elsevier Science. págs. 776–. ISBN  978-1-4831-9067-9.
  4. 1 2 3 4 5 Fischer J, Ganellin CR (13 de diciembre de 2006). Descubrimiento de fármacos basado en análogos . John Wiley & Sons. págs. 396–. ISBN  978-3-527-60749-5.
  5. 1 2 3 4 Fischer J, Rotella DP (4 de mayo de 2015). Successful Drug Discovery . John Wiley & Sons. págs. 8–. ISBN  978-3-527-33685-2.
  6. ↑ Pollow K, Juchem M, Elger W, Jacobi N, Hoffmann G, Möbus V (diciembre de 1992). "Dihidroespirorenona (ZK30595): un nuevo progestágeno sintético: caracterización de la unión a diferentes proteínas receptoras". Contraception . 46 (6): 561–74 . doi : 10.1016/0010-7824(92)90121-9 . PMID 1493716 . 
  7. ^ Serradell, Minnesota; Robinson, CP; Castaer, J.; Espirorenona. Drogas Fut 1985, 10, 6, 478.
  8. ^ Bittler, Dieter; Hofmeister, Helmut; Laurent, Enrique; Nickisch, Klaus; Nickolson, Robert; Petzoldt, Karl; Wiechert, Rudolf (1982). "¿Síntesis de espirorenona? Un nuevo antagonista de la aldosterona altamente activo". Angewandte Chemie Edición internacional en inglés. 21 (9): 696–697. doi:10.1002/anie.198206961.
  9. ^ Bittler, Dieter; Hofmeister, Helmut; Laurent, Enrique; Nickisch, Klaus; Petzoldt, Karl; et al. Angewandte Chemie, 1982, vol. 94, nº 9p. 718 – 719.
  10. ↑ , DE2922500 (1980); CA, 95, 25402g (sintético, uu)
  11. ↑ Rudolf Wiechert y otros. US4291029 (1981 de Bayer Pharma AG).
  12. ↑ Romano, Andrea; Romano, Diego; Ragg, Enzio; Costantino, Francesca; Lenna, Roberto; Gandolfi, Raffaella; Molinari, Francesco (2006). "Hidroxilaciones de esteroides con Botryodiplodia malorum y Colletotrichum lini". Esteroides. 71 (6): 429–434. doi:10.1016/j.steroids.2006.01.014.
  13. ^ Krause, W. et al., J. Chromatogr., 1982, 230,37 (hplc)